Что такое таргетная терапия в онкологии молочной железы

Лекарственная терапия

С помощью лекарств сегодня лечат большинство опухолей. Это самый универсальный и самый распространенный метод лечения рака в силу его особенностей:

  • простоты введения пациенту (внутривенно или перорально);
  • доступа лекарства одномоментно во все клетки и ткани организма;
  • возможности на любом этапе корректировать дозу и режим введения препарата или менять лекарство;
  • снижения риска выживания злокачественных клеток (клеток рака) в труднодоступных и удаленных местах и возобновления роста опухоли.

Виды лекарственной терапии

С развитием нанотехнологий, молекулярной медицины и генной инженерии в портфеле онкологов появились множество новых противоопухолевых препаратов, лекарства стали более избирательными к злокачественным клеткам и менее токсичными для здоровых тканей и организма в целом. Появились прицельные лекарства, так называемые таргетированные, молекулы которых воздействуют более избирательно на клетки рака.

Все лекарства против рака по механизму действия делят на цитостатические и цитотоксические. Первые, цитостатические, тормозят размножение злокачественных клеток и вызывают их апоптоз, или программу самоуничтожения, клеточный распад. Вторые, цитотоксические, препараты вызывают гибель клеток вследствие их интоксикации, разрушения оболочки и ядра клетки, других структур, и в конечном итоге некроз опухоли.

Учитывая разные механизмы действия, в большинстве случаев онкологи подбирают комбинацию из двух-трех препаратов разных фармакологических групп.

К лекарственному лечению онкологических заболеваний относят:

  1. Химиотерапию.
  2. Гормональную терапию.
  3. Иммунотерапию.
  4. Таргетную терапию.
  5. Фотодинамическую терапию.

Лекарственное лечение обычно проводится курсами. Курс включает время введения препарата (от 1 до 5 дней для внутривенных препаратов, может быть дольше для таблетированных препаратов) и время перерыва для восстановления организма и снижения риска побочных эффектов лечения. Перед началом каждого нового курса обычно производится контроль анализов крови и консультация врача онколога для решения вопроса о необходимости корректировки доз препаратов и/или увеличения интервала до следующего введения препарата.

Для длительного лекарственного лечения есть понятие «линий» лечения. «Линия» лечения – последовательное назначение одинаковых курсов химио- (или других видов) терапии. «Линия» лечения проводится до достижения необходимого эффекта или до момента потери чувствительности со стороны болезни. Если опухоль продолжила расти на фоне одной схемы химиотерапии – производится смена лекарств. Продолжение лечения с использованием новой схемы химиотерапии называется «Второй (третьей, четвёртой и т.д.) линией» лечения.

Химиотерапия

Химиотерапия – наиболее распространённый вид лекарственной терапии. Химиотерапия бывает:

1. Лечебной – когда химиотерапия является основным методом лечения заболевания. Например, для многих пациентов с лейкозами, лимфомами, герминогенными опухолями яичка химиотерапия может быть основным методом лечения, который часто приводит к выздоровлению. Для большинства пациентов с распространёнными формами рака, с метастазами в различные органы, химиотерапия является основным методом лечения, дающим максимальную возможность длительно сдерживать болезнь.

2. Неоадъювантной – когда химиотерапия предшествует основному методу лечения. Чаще всего такая химиотерапия назначается перед некоторыми видами операций, с целью уменьшения опухоли и снижения активности её клеток.

3. Адъювантной – её ещё называют «профилактической». Она назначается после основного метода лечения, чаще всего после операции, с целью снижения риска возврата болезни.

  1. Алкилирующие антинеопластические препараты. Механизм их действия основан на внедрение алкильной группы препарата к ДНК раковой клетки: происходит нарушение структуры ДНК и она не может дальше делиться, запускается апоптоз. В эту группу входят: производные бис-B-хлорэтиламина – исторически первые цитостатические противоопухолевые средства; производные нитрозомочевины и препараты платин, содержащие двухвалентную платину.
  2. Алкилирующие триазины. Неклассические алкилирующие агенты, пролекарства, которые для проявления своей противоопухолевой активности должны пройти ряд метаболических превращений в организме, в результате которых образуются метилирующие агенты. Последние, внедряясь в ДНК и РНК раковой клетки, не позволяют ей дальше делиться.
  3. Антиметаболиты. Конкурентно вмешиваются в процесс деления клетки, вызывая ее апоптоз.
  4. Антрациклиновые антибиотики. Механизм их действия основан на цитотоксическом действии. Они ингибируют синтез ДНК, нарушают проницаемость клеточных мембран и другие механизмы жизнедеятельности клеток.
  5. Ингибиторы топоизомеразы I и топоизомеразы II, ингибиторы образования микротубул и ингибиторы веретена деления. Цитостатические препараты, избирательно нарушающие структуру ДНК и деление раковых клеток на разных этапах. Химиопрепараты в большинстве случаев вводятся внутривенно или перорально, тогда они оказывают системное воздействие на весь организм. Но могут быть использованы и местно, например, во время хирургической операции для обработки операционного поля, или регионарно, например, в желудочки головного мозга.

Гормональная терапия

Показана только для гормоночувствительных видов рака. Будет ли опухоль реагировать на лечение гормонами или нет, определят с помощью специальных анализов и лабораторных исследований клеточного материала, взятого из опухоли.

Опухоли, реагирующие на гормоны, часто обнаруживают в репродуктивной системе и железах внутренней секреции, например, это:

  • рак молочной железы
  • рак предстательной железы
  • рак яичников
  • рак эндометрия (рак тела матки).

Гормонотерапия может быть назначена до удаления опухоли с целью стабилизации ее роста или уменьшения размера, тогда она называется неоадъювантной. Или после – с целью предотвратить повторный рост или метастазирование, такую терапию называют адъювантной.

На поздних неоперабельных стадиях опухолей, чувствительных к данному лечению, гормональная терапия может использоваться в качестве основного лечения. Как паллиативное лечение некоторых видов рака она достаточно эффективна и может продлить жизнь пациента на 3-5 лет.

Иммунотерапия

Иммунитет играет важную роль в профилактике и борьбе с раком. В норме иммунные тельца распознают атипичную клетку и убивают ее, защищая организм от развития опухоли. Но когда иммунитет нарушается в силу разных причин, и раковых клеток становится много, тогда опухоль начинает расти.

Иммунотерапия при раке помогает организму справится с заболеванием за счет активизации защитных ресурсов и не допустить развития повторных опухолей и метастазов. В онкологии используют интерфероны, вакцины от рака, интерлейкины, колониестимулирующие факторы и другие иммунные препараты.

Читайте также:
Народные средства от фиброзно-кистозной мастопатии

Лечение подбирает иммунолог на основе лабораторных данных о состоянии иммунной системы онкопациента совместно с лечащим врачом-онкологом и другими специалистами, участвующими в лечении конкретного пациента.

Основные механизмы иммунотерапии:

  • подавление роста опухолевых клеток и их последующее уничтожение;
  • профилактика рецидива опухоли и образования метастазов;
  • уменьшения побочного влияния противоопухолевых средств, лучевой терапии;
  • профилактика инфекционных осложнений при лечении опухолей.

Таргетная терапия

От английского target – цель, мишень. Относят к перспективным методам молекулярной медицины, будущему в лечении онкопатологий, как и разработку вакцин против рака.

Таргетные лекарства очень специфичны и разрабатываются под конкретный мутировавший ген раковой клетки данного вида опухоли. Поэтому до таргетного лечения обязательно проводят генетическое исследование материала, взятого на биопсию.

Например, разработаны эффективные таргетные препараты для лечения различных генетических форм рака молочной железы, множественной миеломы, лимфомы, рака предстательной железы, меланомы.

В силу своей специфики и целевого попадания на раковую клетку-мишень таргетные препараты более эффективны для лечения опухолей, чем например, классические противоопухолевые. И менее вредны для нормальных клеток, не обладающими характеристиками опухолевых. Многие таргетные методы относят к иммунотерапии, так как по сути они формируют нужный иммунный ответ.

Фотодинамическая терапия

Осуществляется препаратами, воздействуя световым потоком определённой длины волны на раковые клетки и разрушая их.

Побочные эффекты лекарственного лечения рака

Самое известное и пугающее онкопациентов осложнение после химиотерапии – выпадение волос. Происходит потому, что противоопухолевые препараты токсичны для молодых активно делящихся клеток, какими являются в том числе волосяные фолликулы и ногтевые пластины. На практике далеко не все виды химиотерапии вызывают выпадение волос. Это осложнение характерно для узкого спектра препаратов, многие пациенты с ним не сталкиваются. На время действия препарата может снижаться активность обновляющихся клеток организма, из-за чего перестают расти ногти и волосы, происходит выпадение волос, угнетается система кроветворения. После курса химиотерапии необходим восстановительный период, в течение которого организм приходит в норму.

Выраженные осложнения наблюдаются далеко не у всех пациентов, но риск их возрастает с увеличением продолжительности лечения.

Часто встречаются следующие побочные эффекты после проведения лекарственной терапии:

  • выпадение волос, ломкость ногтей;
  • тошнота, рвота;
  • нарушение аппетита, изменение вкуса;
  • анемия, кровотечение;
  • нарушение иммунитета;
  • диарея;
  • бесплодие, нарушение сексуальной и репродуктивной сферы.

Большинство осложнений поддаётся корректировке, при правильном проведении лечения многие из них можно предотвратить или остановить при первом проявлении. Тяжёлые осложнения могут быть причиной увеличения интервалов между курсами химиотерапии.

Эффективность

Чем раньше обнаружен рак и точнее диагностирован тип опухолевых клеток, тем успешнее лечение рака и благоприятнее прогноз выздоровления. Поэтому следует постоянно следить за состоянием своего здоровья, проходить диагностические исследования согласно возрасту, не закрывать глаза на недомогание или периодический дискомфорт в теле. Также лучше не тратить время на попытки вылечиться самостоятельно или при помощи нетрадиционной медицины, не имеющей никаких убедительных данных об эффективности, игнорируя современные методы медицинского лечения. Так можно только запустить онкологический процесс, усугубить стадию заболевания и затруднить последующее лечение. Не теряйте драгоценное время, обследуйтесь в специализированных центрах на современном оборудовании у высококвалифицированных врачей.

Таргетная терапия: принцип действия, показания и возможные осложнения

Таргетная терапия – это новый современный вид лечения, который направлен на борьбу с опухолевыми клетками. Название методики произошло от английского слова «target», обозначающего «цель» или «мишень». Отличие этого вида лечения от химиотерапии состоит в том, что таргетные препараты действуют направленно на молекулы, участвующие в канцерогенезе, то есть, в процессе образования опухоли. А химиотерапия действует на все активно делящиеся клетки – и на опухолевые, и на нормальные. Поэтому при таргетной терапии здоровые ткани не повреждаются, что позволяет минимизировать побочные действия противоопухолевого лечения.

Первые таргетные препараты были разработаны в 80–90-х годах 20 века. Это антистероидные препараты: антиэстрогены и антиандрогены, то есть это гормональная терапия. Определить принадлежность таргетных препаратов можно по их названию: моноклональные антитела имеют окончание МАБ, малые молекулы ингибиторы киназ – ИБ.

Что такое моноклональные антитела?

Моноклональные антитела – это крупные белковые молекулы натурального происхождения. Они действуют на поверхности клеток, блокируя рецепторы к факторам роста. К ним относятся: трастузумаб, пертузумаб, цетуксимаб, панитумумаб, афлиберцепт, ритуксимаб. Это международные запатентованные названия препаратов. Они могут иметь торговые названия, которые присваиваются производителями, но если внимательно изучить упаковку, то можно найти их международные названия.

Что такое малые молекулы?

Малые молекулы – это полностью синтезированные химические вещества. Они способны проникать внутрь клетки и воздействовать на различные мишени, тем самым блокируя деление клетки. К ним относятся: афатиниб, иматиниб, гефитиниб, эрлотиниб, сунитиниб, лапатиниб, сорафениб, темсиролимус, эверолимус, пазопаниб, кризотиниб, дабрафениб.

Как применяется таргетная терапия?

Таргетная терапия может использоваться как самостоятельный метод лечения и в комбинации с химиотерапией, гормональной терапией или иммунной терапией. Моноклональные тела вводятся внутривенно один раз в 2–3 недели. Малые молекулы принимаются в виде таблетированных препаратов ежедневно. Прием таргетных препаратов может быть продолжительным – пока терапия действует, и нет прогрессирования заболевания.

Какие преимущества у таргетной терапии?

Достоинствами таргетной терапии являются:

  • прицельное, точечное влияние на причину патологии;
  • сравнительная хорошая переносимость;
  • минимальный набор побочных явлений;
  • возможность сочетания разных лекарственных средств;
  • удобство применения – таргетные препараты имеют таблетированную форму, их можно принимать дома и не находиться в стационаре.

Какие недостатки у таргетной терапии?

Процесс создания препаратов на основе моноклональных антител сложный и дорогостоящий. Предполагалось, что такой молекулярно нацеленный механизм действия поможет уменьшить сопутствующую побочную патологию. Однако достигнуть этого результата при помощи таргетной терапии удалось не полностью. Оказалось, что мишени, которые блокируются в опухолевых клетках, имеют и свое физиологическое назначение в нормальных клетках. Поэтому при их блокировке возникают побочные действия, которые ранее не были известны при проведении химиотерапии.

Читайте также:
Видно ли рак груди на маммографии и как он выглядит

Зачем определять мутации генов при назначении тергетных препаратов?

Все изменения в опухолевых клетках, так или иначе, связаны с мутацией определенных генов. Сегодня изучено более десятка таких мутаций, что позволило разработать таргетные препараты, снижающие влияние этих факторов. При этом таргетная терапия должна быть подобрана, исходя из имеющейся у пациента той или иной мутации гена. Ведь при одном и том же заболевании возможен разный набор мутаций и потребуется назначение разных препаратов.

Чтобы таргетная терапия попала в цель – должна быть установлена мишень, поэтому для определения возможностей таргетной терапии назначается выполнение молекулярно-генетического или иммуногистохимического анализа. Задача этих исследований – выявление наиболее частых мутаций, которые могут послужить мишенью для таргетных препаратов. Если такие мутации обнаружены, то назначается таргетная терапия. Если никаких мутаций не выявлено, то будет назначаться другой вид противоопухолевого лечения. В некоторых случаях необходимо сочетать несколько видов противоопухолевого лечения.

Таргетная терапия при раке молочной железы

Для назначения гормональной терапии пациентам со злокачественными новообразованиями молочной железы рекомендуется выполнение иммуногистохимического исследования для определения рецепторов эстрогенов и прогестеронов. Определение экспрессии HER2 и введение препаратов трастузумаб, пертузумаб, лапатиниб. Также пациентам с заболеванием молочной железы рекомендуется проведение анализа крови на BRCA мутацию, для решения вопроса о назначении терапии препаратом олапариб. В зависимости от биологического вида опухоли лечение может быть разным.

Таргетная терапия при раке легкого

При раке легкого пациентам рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования для определения мутаций:

  • EGFR – для назначения таких препаратов, как гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб, осимертиниб;
  • ALK – для назначения терапии кризотинибом, церитинибом, алектинибом;
  • ROS 1 – для назначения терапии кризотинибом;
  • BRAF V600E – позволяет поставить вопрос о назначение терапии дабрафенибом.

Назначение бевацизумаба и пембролизумаба не требует определение каких-либо мутаций. Бевацизумаб может назначаться пациентам только с аденокарциномой легкого, пембролизумаб только при неплоскоклеточном, немелкоклеточном раке легкого без активирующих мутаций.

Таргетная терапия при колоректальном раке

При опухолях кишечника необходимо выполнение молекулярно-генетического исследования для определения мутаций KRAS, NRAS, BRAF. В зависимости от наличия или отсутствия этих мутаций рекомендуется назначение препаратов цетуксимаб, панитумумаб, бевацизумаб и афлиберцепт. Выявление мутации BRAF дает возможность назначить дабрафениб и траметиниб.

Для назначения препаратов регорафениб и рамуцирумаб выявление мутаций не требуется. Однако они показаны только во второй и последующих линиях лечения. Также пациентам с заболеванием кишечника рекомендуется выполнение иммуногистохимического исследования для выявления микросателлитной нестабильности, которая позволяет назначить терапию препаратом пембролизумаб.

Таргетная терапия при опухолях головы и шеи

При опухолях головы и шеи возможно назначение такого препарата как цетуксимаб. В отличие от опухолей кишечника в данной ситуации пациентам не требуются исследования для выявления каких-либо мутаций. И этот препарат может назначаться одновременно с проведением лучевой терапии.

Таргетная терапия при раке яичника

Пациентам с заболеваниями яичников, особенно с рецидивирующими, назначается терапия препаратом бевацизумаб в комбинации с химиотерапией. Также возможно назначение в самостоятельном, поддерживающем режиме, независимо от каких-либо мутаций. Новым препаратом для лечения опухолей яичников является олапариб. Для его назначения необходимо выполнить анализ крови на BRCA мутацию.

Таргетная терапия при меланоме

При меланоме рекомендовано назначение молекулярно-генетического исследования на определение мутации BRAF V600E и назначение препаратов дабрафениб и вемурафениб. Ипилимумаб назначается во второй и последующих линиях терапии независимо от мутации BRAF.

Таргетная терапия при раке почки

Опухоли почки – это особенное заболевание, поскольку при его лечении используются только таргетные препараты. И проведение анализа на определение каких-либо мутаций не требуется. Всем пациентам с заболеванием почки возможно назначение таргетных препаратов.

Какие осложнения возможны при применении таргетной терапии?

Таргетные препараты работают более эффективно, чем химиотерапия. Но они все-таки могут влиять на работу нормальных клеток и, соответственно, вызывать побочные действия. Поэтому терапия таргетными препаратами должна проводиться под контролем врача-онколога.

Со стороны сердечнососудистой системы могут наблюдаться: повышение артериального давления, аритмия, тромбозы, инфаркт миокарда, миокардиты, периокардиты, кардимиопатия и сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы возможно появление инфильтратов в легких, интерстицального пневмонита, облитерирующего бронхиолита. В условиях нынешней эпидемиологической обстановки важно отличать осложнения таргетной терапии от возможных вирусных поражений легких.

Со стороны мочевыделительной системы возможно появление протеинурии, нефротического синдрома и почечной недостаточности.

Со стороны желудочно-кишечного тракта возможны диарея и перфорация кишечника.

Со стороны кожи частым побочным явлением становится сыпь.

Можно ли проводить таргетную терапии пожилым людям?

Пожилые люди часто подвергаются дискриминации в связи с возрастом. Многие исследования показали, что таргетная терапия показана данной группе пациентов, поскольку этот вид лечения менее токсичен, чем химиотерапия. Но необходимо учитывать сопутствующую патологию пациентов, поскольку ингибиторы антиогенеза могут вызвать тромбоз и гипертонию. Ингибиторы тирозинкиназы обладают более высокой частотой сердечной недостаточности, поэтому пациентам пожилого возраста необходим строгий мониторинг осложнений.

Но у пациентов пожилого возраста некоторые таргетные препараты имеют свои особенности. Например, афлиберцепт у пациентов старше 65 лет вызывает риск развития диареи, головокружений, астении, снижения массы тела и дегидратации. Гефитиниб у пациентов старше 55 лет повышает риск развития интерстициального поражения легких. У других таргетных препаратов не было выявлено никаких особенностей при применении у пациентов пожилого возраста.

Таким образом, можно сделать вывод, что таргетная терапия – это современный вид противоопухолевого лечения, который показан при разных локализациях опухолевого процесса, но для его назначения необходимо определение специальных рецепторов. Данный вид терапии позволяет добиться лучших результатов лечения и при этом снизить токсичность действия на весь организм в целом, тем самым улучшить качество жизни пациентов.

Читайте также:
Что такое фиброзная мастопатия на фоне жировой инволюции

Таргетная лекарственная терапия рака молочной железы

Таргетная лекарственная терапия рака молочной железы

Врач онколог, маммолог, хирург Алексей Галкин. Стаж 18+ лет. Принимает в Университетской клинике. Стоимость приема от 2000 руб.

  • Запись опубликована: 26.12.2020
  • Время чтения: 1 mins read

По мере того, как исследователи узнали об изменениях в клетках, вызывающих раковую опухоль, они смогли разработать новые типы препаратов, специально нацеленных на такие изменения. Таргетные лекарства действуют иначе, чем химиотерапевтические препараты, и часто обладают другими побочными эффектами.

Эти препараты попадают в кровоток, поэтому используются против рака, распространившегося на отдаленные части тела. Целевые препараты эффективны, даже если химиотерапевтические препараты не действуют. Некоторые таргетные препараты повышают эффективность других видов лечения.

Таргетная терапия, применяющаяся при HER2-положительном раке молочной железы

Приблизительно у каждой пятой женщины со злокачественной опухолью молочной железы раковые клетки имеют на своей поверхности излишнее количество белка, стимулирующего рост. Он называется HER2. Эти виды рака, известные как HER-положительные, имеют тенденцию к более агрессивному росту и распространению (метастазам). Отсюда имеют плохой прогноз. Но так было до появления препаратов, взаимодействующих с HER2. Первым был разработан и разрешен к применению трастузумаб (Герцептин). Позже были разработаны различные типы лекарств, нацеленных на белок HER2.

Но все эти лекарственные средства применяются для HER2/neu положительных опухолей. Для этого определяют HER2 статус методами иммуногистохимии или гибридизации (их несколько, но чаще применяется флуоресцентная in situ FISH). Если установлен HER2-положительный статус, назначается таргетная терапия, которая включает применение одного или нескольких следующих лекарственных средств.

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела – это искусственные версии белков (антител) иммунной системы, которые предназначены для прикрепления к определенной цели. В этом случае они прикрепляются к белку HER2 на раковых клетках, что помогает остановить рост клеток.

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела

Трастузумаб (Герцептин и др.): Трастузумаб можно использовать для терапии как ранней, так и запущенной стадии опухолей молочных желез. Его часто назначают вместе с химиотерапией, но его также используют отдельно (если химиотерапия уже была опробована). Его применяют как в начале до операции (неоадъювантная терапия), так и после операции (адъювантная терапия). Обычно его назначают в течение от 6 месяцев до года. При распространенном раке молочной железы лечение часто проводится до тех пор, пока лекарство является эффективным. Этот препарат вводится внутривенно.

Трастузумаб известен под оригинальным торговым наименованием Герцептин. Однако в настоящее время доступно несколько аналогичных версий (называемых биоаналогами), включая: Огиври, Герзума, Онтрузант, Тразимера и Канджинти.

Другой тип трастузумаба, называется трастузумаб и гиалуронидаза, инъекции (Герцептин Хилекта, Herceptin Hylecta) . Его вводят подкожно в дозе 600 мг/10000 ЕД в течение нескольких минут каждые три недели, курс лечения составляет около года. Корректировать дозировку не нужно.

Пертузумаб (Perjeta): это моноклональное антитело можно вводить комбинированно с трастузумабом или вместе с химиотерапией. Перьета применяется как до оперативного вмешательства, так и после. Причем для лечения рака на ранней или на поздней стадии. Этот препарат вводится инфузионно внутривенно. Сначала назначается нагрузочная дозировка (840 мг), затем каждые 21 день поддерживающая (420 мг).

Пертузумаб (Perjeta)

Пертузумаб (Perjeta)

Часто для терапии назначают два препарата: трастузумаб и пертузумаб. Для людей, получающих оба этих моноклональных антитела в рамках лечения, также доступна комбинация трастузумаба, пертузумаба и гиалуронидазы (Phesgo) в виде одной инъекции. Он вводится подкожно. Это очень удобно для пациента, поскольку ему не нужно обращаться в медицинские центры за в/в инфузией, а можно сделать инъекцию в амбулаторных условиях.

Маргетуксимаб (Margenza): это моноклональное антитело (класс IgG). Это новый препарат, одобрен 16 декабря 2020 года FDA (Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) после клинического рандомизированного исследования. Установлено, что комбинированное применение маргетуксимаб и химиотерапии значительно снижает риск прогрессирования рака (на 24%) по сравнению с комбинацией трастузумаб и химиотерапии. Используется маргетуксимаб в комбинации с химиотерапией для лечения метастатического заболевания, в основном, после применения как минимум двух различных препаратов, нацеленных на HER2. Маргетуксимаб вводится внутривенно, дозировка рассчитывается индивидуально, исходя из массы тела 15 мг/кг. В первый раз вводят медленно, не менее 2 часов, затем назначают каждые три недели также в/в инфузионно в течение 30 минут.

Конъюгаты антитело-лекарственное средство

Конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC Antibody-Drug Conjugate) представляет собой моноклональное антитело, связанное с химиотерапевтическим препаратом. Применение конъюгатов антитело-лекарство в качестве эффективных средств нацеливания на опухолевые клетки все еще находится в начальной стадии клинического применения. Этот подход включает и сочетает специфичность антител и активность химически конъюгированных цитотоксических агентов по уничтожению патологических клеток. Антитело в структуре ADC действует как нацеливающий агент и наноразмерный носитель для доставки терапевтической дозы цитотоксического груза в желаемые опухолевые клетки. Он присоединяется к белку HER2 на раковых клетках, доставляя химиотерапевтическое лекарственное вещество непосредственно им.

Адо-трастузумаб эмтанзин (Кадсила, TDM-1): Используется в качестве монотерапии для лечения опухолей молочных желез на ранней стадии после оперативного вмешательства (когда химиотерапия и трастузумаб вводились перед операцией в качестве неоадъювантного лечения). Также используется для терапии метастатического рака у женщин, которые уже получали трастузумаб и химиотерапию. Таким образом его используют для лечения рака, который устойчив к терапии трастузумабом, таксанами. Этот препарат вводится внутривенно, дозировка рассчитывается индивидуально.

Кадсила

Кадсила

Фам-трастузумаб дерукстекан (Энхерту): Назначают в качестве монопрепарата для лечения неоперабельных опухолей и метастатического распространенного рака. Назначается обычно после двух других схем с использованием таргетных препаратов против HER2. Этот препарат вводится внутривенно, дозировка рассчитывается исходя из массы тела и составляет 5,4 мг/кг. Вводится через 21 день, курс определяется индивидуально.

Читайте также:
Как лечить межреберную невралгию грудной клетки в домашних условиях

Ингибиторы киназ

HER2 – это белок, известный как киназа . Киназы – это белки в клетках, которые обычно передают сигналы (например, приказывают клетке расти). Препараты, блокирующие киназы, называются ингибиторами киназ.

  • Лапатиниб (Tykerb): Относится к ингибитору протеинкиназ. Выпускается в виде таблеток, принимаемых ежедневно. Лапатиниб используется для лечения метастатического рака, как правило, вместе с химиотерапевтическим препаратом капецитабином, также в комбинации с моноклональным трастузумабом или некоторыми препаратами для гормональной терапии (комбинируют с ингибиторами ароматазы, если опухоль гормон-позитивная). Возможно применение в качестве монопрепарата. Снижает прогрессирование заболевания, улучшает выживаемость.
  • Нератиниб (Нерлинкс): этот ингибитор киназы взаимодействует (необратимо связывается) с EGFR, HER2, HER4. Форма выпуска таблетки, принимают ежедневно по 240 мг. Нератиниб используется для лечения рака молочной железы на ранней стадии после того, как женщина завершила годичный курс трастузумаба. Обычно курс терапии составляет один год. Его также можно назначать вместе с химиопрепаратом капецитабином для лечения пациентов с метастатическим заболеванием, как правило, после того, как были опробованы как минимум два других препарата, направленных против HER2.
  • Тукатиниб (Тукиса): относится к высокоселективному ингибитору тирозинкиназы (избирательно взаимодействует с HER2). Выпускается в виде таблеток. Принимают, как правило, два раза в день в дозировке 300 мг. Тукатиниб используется для лечения метастатического рака после того, как было опробовано по крайней мере одно целевое лекарство против HER2. Назначается в том числе при наличии метастазирования в головной мозг. Обычно его назначают вместе с трастузумабом и химиотерапевтическим препаратом капецитабином. Нет противопоказаний (кроме беременности).

Побочные эффекты таргетных препаратов, нацеленных на HER2

Побочные эффекты препаратов, нацеленных на HER2, часто незначительны, но некоторые могут быть серьезными. Необходимо до применения и в течение лечения консультироваться со специалистом.

Моноклональные антитела и конъюгаты антитело-лекарственное средство иногда могут вызывать повреждение сердца во время или после лечения. Это может привести к застойной сердечной недостаточности. Для большинства (но не всех) женщин этот эффект длится непродолжительное время и исчезает после прекращения приема препарата. Риск сердечных заболеваний выше, когда эти препараты назначаются с определенными химиотерапевтическими препаратами, которые также могут вызвать повреждение сердца, такими как доксорубицин (Адриамицин) и эпирубицин (Элленс). Учитывая данные побочные эффекты необходимо исследовать функцию сердца (с помощью эхокардиографии или сканирования MUGA) перед лечением и регулярно во время приема препарата. Необходимо обязательно сообщить лечащему врачу, если появятся такие симптомы, как одышка, отек ног и сильная утомляемость .

Сильная утомляемость

Сильная утомляемость

Лапатиниб, нератиниб, тукатиниб и комбинация пертузумаба с трастузумабом могут вызвать тяжелую диарею, поэтому очень важно сообщать о любых изменениях в работе кишечника. Лапатиниб и тукатиниб также могут вызывать дерматологические реакции , особенно кожи рук и ног (эритродизестезия). В таком случае конечности становятся болезненными и красными, образуются волдыри и шелушение.

Дерматологическая реакция

Дерматологическая реакция

Лапатиниб, нератиниб и тукатиниб могут вызывать повреждение печени. Необходимо регулярно проводить биохимический анализ крови, чтобы проверить функцию печени во время лечения. Нужно немедленно сообщить лечащему врачу, если появляются возможные признаки или симптомы проблем с печенью, такие как зуд кожи, пожелтение кожи или белковой оболочки глаз, темная моча или боль в правой верхней части живота.

Фам-трастузумаб дерукстекан (Энхерту) может вызывать серьезные заболевания легких у некоторых женщин. В некоторых случаях это может быть опасно для жизни. Очень важно немедленно сообщить своему врачу или медсестре, если у вас есть такие симптомы, как кашель, хрипы, затрудненное дыхание или лихорадка.

Во время беременности все эти препараты принимать не следует . Они обладают тератогенным действием и могут стать причиной смерти плода. Необходимо проконсультироваться об использовании эффективных противозачаточных средств при приеме всех этих препаратов.

Таргетная (целевая) терапия рака молочной железы. Миф или реальность

Среди онкологических заболеваний у женщин рак молочной железы (РМЖ) – наиболее часто встречающаяся злокачественная опухоль и причина смерти. По данным ВОЗ, в мире наблюдается и проходит лечение более 11 млн. женщин с диагнозом РМЖ. Каждый год регистрируется 1 млн. 200 тыс. новых случаев заболевания [МАИР, 2007]. Ежегодно от РМЖ погибает более 500 тысяч женщин [WHO, 2007]. Основная причина смерти от РМЖ – прогрессирование заболевания с возникновением отдаленных метастазов. Поэтому системная цитотоксическая терапия является методом выбора в лечении РМЖ, которая не только улучшает результаты безрецидивной и общей выживаемости, но и позволяет значительно улучшить качество жизни.

Внедрение в клиническую практику новых химиогормональных препаратов, а также активное развитие адъювантных методов лечения на базе знаний о прогностических и предсказывающих факторах позволило в значительной степени снизить частоту развития отдаленных метастазов, однако, несмотря на столь впечатляющие результаты, полученные в последние годы, метастатическое поражение до сих пор остается основной проблемой в этой группе больных.
Поиск ведущего пускового звена, которое отвечает за развитие метастатического поражения привел к открытию большого числа факторов, воздействие на которые, по предварительным данным, может оказать драматическое влияние на результаты дальнейшего лечения как ранних, так и метастатических форм РМЖ.
Основные исследования в этой области были направлены на идентификацию молекул, которые отвечают за возникновение и рост опухоли, с целью селективного (таргетного) воздействия на эти молекулы или на сигнальные пути, которые ими запускаются или опосредуются. Первым агентом, показавшим, в сочетании с «классической» цитотоксической терапией, способность улучшить результаты лечения больных метастатическим РМЖ, был трастузумаб, который представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к молекуле HER–2, экспрессирующейся на поверхности клеток у части больных. В последние годы появились и другие таргетные препараты: ингибиторы тирозинкиназ, бевацизумаб, гефитиниб, эрлотиниб, сунитиниб, а также двойной (анти–HER–1 и анти–HER–2) ингибитор лапатиниб, которые также рассматриваются в качестве агентов для лечения метастатического РМЖ.
Теоретические обоснования
таргетной терапии
Онкогенез является многоступенчатым процессом, включающий генетические изменения, которые приводят к прогрессированию трансформации нормальных клеток в опухолевые. Такая трансформация характеризуется дисрегуляцией ряда молекулярных процессов, таких как клеточная пролиферация, ангиогенез и апоптоз, что открывает перспективы воздействия на эти процессы с помощью новых селективных противоопухолевых лекарственных препаратов.
С таргетной терапией, основной целью которой является не «ковровая бомбежка», как это модно сейчас говорить, а «точечное» воздействие на указанные выше причины онкогенеза, связывают большие надежды. Основное отличие таргетной терапии заключается в максимальном воздействии на измененные (опухолевые) клетки при минимальном влиянии на нормальные.
Конец 90 годов ХХ века в онкологии стал воистину временем открытия новых препаратов или по образному выражению [Chabner and Roberts, 2005] – «эрой таргетной терапии», начало которой было положено с открытия и изучения иматиниба. Однако, справедливости ради необходимо отметить, что первым таргетным препаратом для лечения РМЖ железы явился тамоксифен, синтезированный более 40 лет назад. Именно этот препарат явился прорадителем – дедушкой дальнейших поисков целенаправленного лечения РМЖ. Благодаря своим свойствам, дешевизне, высокой эффективности тамоксифен стал «золотым стандартом» в лечении РМЖ, что, естественно, привело к обязательному сравнению вновь синтезированных гормональных препаратов с «золотым стандартом». Аналогичная участь постигла и первый из современных таргетных препаратов трастузумаб, который несмотря на свой молодой возраст стал эталоном сравнения огромной группы лекарственных средств, объединенных в общую группу – препараты целевого воздействия.
Трастузумаб – это гуманизированное моноклональное антитело, которое избирательно связывается с молекулой HER–2/neu, подавляя при этом пролиферацию опухолевых клеток и вызывая их гибель за счет индукции антителозависимой клеточной цитотоксичности. Лабораторные и клинические исследования показали, что HER–2 статус (гиперэкспрессия протеина/ам­пли­фикация гена) является главным предиктором ответа на трастузумаб. HER–2–тестирование с помощью иммуногистохимического метода (immunohystochemical assay, IHC) и/или флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) является ведущим фактором в оценке целесообразности лечения трастузумабом.
Her–2 гиперэкспрессия встречается в 20–25% больных РМЖ и входит в состав семейства рецепторов эпидермального фактора роста человека (Human Epidermal Growth Factor receptors (HER/erbB), включающего EGF рецепторы (EGFR, HER–1,erbB1, HER–2/neu (erbB–2), HER– 3 (erbB–3) и HER–4 (ErbB–4). Все четыре представителя семейства имеют похожую структуру: экстрацеллюлярный (внеклеточный) лиганд–связывающий домен, ответственный за связывание с фактором роста или другим лигандом, трансмембранный домен и интрацеллюлярный (внутриклеточный, цитоплазматический) тирозинкиназный домен, представленный тирозинкиназой С, активация которой служит отправной точкой для последующей передачи сигнала на белки–транспортеры.
В нормальных условиях ErbB рецепторы регулируют межклеточную и клеточно–стромальную взаимосвязь через систему сигнальной трансдукции, в конечном счете оказывая влияние на жизнедеятельность клетки, ее пролиферацию, ангиогенез, смерть и клеточную адгезию. Дисрегуляция этих сигнальных путей может привести к злокачественной трансформации. Много­численные исследования показали наличие гиперэкспрессии как нормальных, так и мутированных вариантов ErbB–1 и/или ErbB–2 рецепторов, и/или их лигандов при различных опухолях [Rowinsky EK 2001, Itakura Y et al. 1994].
При связывании лиганда (например, EGF) с экстрацеллюлярной частью ErbB рецептора происходит его димеризация – объединение двух связанных с лигандом рецепторов в единый функциональный комплекс, с последующим аутофосфорилированием тирозинкиназы С – необходимым для инициации сигнального каскада и трансдукции сигнала внутрь клетки, которые и обеспечивают пролиферацию, выживаемость и/или миграцию клеток. При этом в процессе димеризации могут участвовать все представители семейства EGFR, образуя гомодимеры (например, HER–1/HER–1) или гетеродимеры (например HER–1/HER–2). И хотя в рамках семейства ErbB возможны оба типа комбинаций, существует определенная иерархия в участии тех или иных молекул в формировании димеров [Graus–Porta D et al., 1997]. Интересно, что HER–2, который, вероятнее всего, не имеет своего собственного специфического лиганда, является предпочтительным партнером в процессе образования димера для других ErbB рецепторов – наружного домена EGFR (HER–1), HER–3 и HER–4, для которых существуют специфические растворимые лиганды. Гетеродимеры, содержащие HER–2, обладают особыми свойствами, такими как более медленная диссоциация с лигандом, низкая лиганд–специфичность, медленный эндоцитоз, быстрая рециркуляция (recycling) и продленная деградация, что обеспечивает повышенную стабильность димера и способность инициировать более мощный пролиферативный сигнал [Yarden Y, Sliwkowski MX. 2001]. Молекула HER–2, таким образом, выступает в роли «корецептора», облегчающего трансдукцию сигнала.
Молекулы семейства HER (ErbB) вовлечены в патогенез многих опухолей, в том числе и РМЖ [Bacus SS et al., 1994; Gullick WJ et al., 1998], а уровни их экспрессии нередко определяют прогноз [Witton CI et al., 2003] (табл. 1).
В соответствие с целевой принадлежностью существует 2 больших класса препаратов, задача которых связать HER–рецепторы: моноклональные антитела (mAbs) и ингибиторы молекулы тирозинкиназы (TKIs). Именно это и определяет различные клинико–экспериментальные свойства mAbs и TKIs. (табл. 2).
В настоящее время, в клинической практике наибольшее распространение получили моноклональные антитела (mAbs) и ингибиторы тирозинкиназ (TKIs) (рис. 1).
Трастузумаб
Как уже отмечалось выше, одним из первых таргетных препаратов для лечения больных РМЖ с гиперэкспрессией HER2 был предложен трастузумаб, который продемонстрировал значительное улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости у больных распространенным/метастатическим РМЖ при его назначении в комбинации с антрациклин содержащей химиотерапией, по сравнению только с химиотерапией. Результаты лечения были высоко достоверны (p=0,01, медиана выживаемости 25,1 по сравнению с 20,3 месяцами) [Baselga et al., 1996; Slamon et al., 2001]. Эти данные оказались весьма впечатляющими, поскольку в исследование были включены пациентки с метастатическим и местнораспространенным РМЖ.
Также было показано, что комбинация трастузумаб + таксаны (паклитаксел, доцетаксел) в качестве терапии первой линии у женщин с метастатическим РМЖ достоверно увеличивает частоту объективных ответов на лечение, время до прогрессирования и медиану выживаемости по сравнению с монотерапией паклитакселом или доцетакселом.
Сравнимые по эффективности результаты были получены и при исследовании комбинации 2–х химиопрепаратов с трастузумабом. Изучались такие комбинации с трастузумабом как доцетаксел + капецитабин, паклитаксел + карбоплатин, таксаны + липосомальный доксорубицин. В исследовании Baselga et al. были представлены данные 2 фазы исследования комбинации трастузумаба с таксанами и липосомальным доксорубицином. Частота объективных ответов соответствовала 92%, а у половины больных отмечался полный клинический регресс опухоли.
Эти обнадеживающие данные позволили запланировать и провести целый каскад исследований трастузумаба в различных режимах: в адъювантном, неоадъювантном, в комбинации с различными химиопрепаратами, в различных дозировках и схемах лечения.
Фармакокинетические исследования, направленные на изучение наиболее оптимальных доз и периодичности введения трастузумаба позволили остановиться на двух наиболее выгодных схемах: 1 раз в неделю (4 мг на кг нагрузочная доза с последующим введением 2 мг на кг еженедельно) и 1 раз в 21 день (8 мг на кг нагрузочная доза с последующим введением 6 мг на кг 1 раз в три недели).
Масштабные (по количеству включенных больных) исследования HERA, B–31, N9831, BCIRG 006 в общей сложности проанализировали результаты лечения трастузумабом в адъювантном режиме у более чем 20000 женщин, с HER2 neu гиперэкспрессией опухоли и показали весьма обнадеживающие результаты. Так в исследовании В–31 и NCCTG 9831 было продемонстрировано абсолютное улучшение безрецидивной выживаемости равное 12% по сравнению с контрольной группой и 33% уменьшением риска смерти.
Несмотря на столь впечатляющие данные, к сожалению, до настоящего времени не совсем понятен механизм возникновения резистенстности как к химиопрепаратам, так и трастузумабу. Существует предположение о некой перекрестной резистентности между остальными рецепторами и рецептором HER2/neu. Данное предположение нуждается в более детальном исследовании.
Наиболее существенным проявлением токсичности трастузумаба оказалась сердечная недостаточность, особенно в комбинации с антрациклинами (доксорубицин) (до 27–28%). Частота сердечной недостаточности при лечении трастузумабом в комбинации с паклитакселом составила 9–12%, по сравнению с монотерапией паклитакселом – 1–4% и с монотерапией трастузумабом – 6–9%. Гематологическая токсичность наблюдалась чаще всего при совместном назначении трастузумаба и таксанов.
Ингибиторы EGFR/HER–1
Гиперэкспрессия EGFR/HER–1 встречается в 14–91% случаев РМЖ [Klijn JG et al., 1992] и ассоциируется с агрессивным фенотипом, включая высокий потенциал инвазивного роста и метастазирования. Прогностическая значимость EGFR противоречива: по мнению ряда авторов, высокие уровни EGFR не являются предикторами эффективности лечения, а степень ингибирования EGFR, индуцированного лекарственным препаратом не определяет ответ на терапию [Arteaga CL et al., 2004].
Гефитиниб представляет собой пероральный низкомолекулярный селективный ингибитор тирозинкиназы EGFR, который блокирует трансдукцию сигнала, ответственного за пролиферацию опухолевых клеток. Эффективность и переносимость гефитиниба в сочетании с цитотоксическими препаратами оценивалась в нескольких исследованиях фазы I–II. Оказалось, что хотя гефитиниб хорошо переносится, он не показал себя активным препаратом при его назначении пациентам, ранее получавшим химиотерапию, например, таксаны и антрациклины. Однако при его назначении в дозе 250 мг в сутки в комбинации с паклитакселом и карбоплатином в качестве первой линии, удалось добиться 46% уровня объективных ответов [Fountzilas?G. et al., 2003].
Исследования другого перорального ингибитора тирозинкиназы – эрлотиниба – при метастатическом РМЖ, проводившиеся до настоящего времени, не показали убедительных результатов, ни в комбинации с другими препаратами (например, с гемцитабином [Graham DL et al., 2005]), ни в качестве монотерапии [Tan AR et al., 2004; Winer E. et al., 2002]. Возможно, это связано с мутацией тирозинкиназного домена EGFR, которая, по мнению некоторых авторов, может оказывать влияние на чувствительность опухоли к эрлотинибу и гефитинибу [Pao W. et al., 2004].
Лапатиниб – новый двойной
ингибитор тирозинкиназы
Лапатиниб – новый пероральный двойной ингибитор, действующий сразу на две критические мишени: EGFR (ErbB1/HER–1) и HER–2. Первые сведения о лапатинибе были опубликованы в 2001 году и уже к 2005 году было завершено и проводится более 20 исследований. Синтез молекулы лапатиниба базировался на теоретических предпосылках, указанных выше. Теоретически ингибиция одного ТК (тирозинкиназа) домена может быть менее эффективна, чем гетеродимера (ЕrbB–1/ErbB–2). В дополнении двойная киназная ингибиция и, следовательно, превосходство лапатиниба над трастузумабом может встречаться в укороченных формах ЕrbB–1/ErbB–2, которые потеряли экстрацеллюлярный домен. Такие формы не распознают антитела, что приводит к отсутствию эффекта на лечение. В ранних исследованиях лапатиниб продемонстрировал способность к подавлению роста и индукции апоптоза EGFR/HER–2 позитивных клеточных линий. In vitro была показана синергичная активность лапатиниба и трастузумаба в отношении HER–2 позитивных клеток РМЖ.
Предварительные данные исследования фазы II говорят об активности лапатиниба при трасту­зумаб–резистентном РМЖ, а Burris et al. сообщают об уровне ответов 22,5% при назначении лапатиниба в дозе 1000 мг в сутки в комбинации с трастузумабом в группе из 54 пациенток, ранее получавших химиотерапию (из них 93% ранее получали трастузумаб); при этом не отмечалось ни одного случая кардиотоксичности.
В рандомизированном исследовании фазы II сравнивали две схемы назначения лапатиниба – в дозе 500 мг два раза в сутки (n=19) и в дозе 1500 мг один раз в сутки (n=21) – в качестве первой линии терапии пациенток с FISH–документированным HER–2 позитивным РМЖ. Полной ремиссии удалось добиться у 35% (n=14) пациентов, а стабилизации болезни – у 32,5% (n=13). В рамках данного исследования был проведен анализ экспрессии ErbB1/ErbB2 и молекулярного фенотипа опухолевых клеток с тем, чтобы идентифицировать предикторы ответа на лапатиниб. Начальные уровни экспрессии экстрацеллюлярных доменов ErbB1 и ErbB2 не отличались в группах респондеров и не–респондеров. Однако, 22% (6/27) больных, не ответивших на терапию, имели уровни ErbB2 > 100 нг/мл, по сравнению с 36% (4/11) в группе респондеров.
К настоящему времени закончено и опубликовано международное рандомизированное мультицентровое исследование фазы III по сравнению комбинации лапатиниба в дозе 1250 мг в сутки ежедневно и капецитабина в дозе 2000 мг/м2 1–14 день каждые 21 день и капецитабина в качестве монотерапии в дозе 2500 мг/м2 1–14 каждые 21 день. В исследование было включено 324 больных, ранее получавших антрациклины, таксаны и трастузумаб. Оказалось, что комбинация лапатиниб + капецитабин достоверно превосходит по эффективности монотерапию капецитабином: медиана времени до прогрессии составила 8,4 месяцев в группе комбинированной терапии и 4,4 месяца в группе монотерапии (p
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Читайте также:
Что делать если мечевидный отросток увеличен и болит

Таргетная терапия опухолей

Инновационная технология лечения злокачественных опухолей — таргетная терапия — возникла почти полвека назад, когда ещё не было термина «таргетная», не было понимания противоопухолевого механизма действия и даже не совсем ясно представляли молекулярные характеристики рака, через которые реализуется лечебный эффект лекарств.

Первыми проводниками таргетной терапии в онкологии, буквально «удара по конкретной цели», стали гормональные препараты, успешно убивавшие клетки рака молочной железы. Четверть века назад стали понимать подоплёку механизмов противоопухолевого действия, но не сами механизмы, и полтора десятилетия назад появился термин «таргетная терапия». [1]

Сегодня поиск лекарственных средств идёт целенаправленно и в клинической практике уже используются три варианта таргетного воздействия:

  1. Действие на определённые клеточные мишени, в числе которых рецепторы половых гормонов, гены и внутриклеточные ферменты.
  2. Повреждение обеспечивающих нормальную жизнедеятельность раковой опухоли внеклеточных структур, например, питающих опухоль сосудов.
  3. Выключение передачи внутриклеточных биохимических сигналов, которые позволяют раку жить и размножаться, в цепочке биохимических реакций — сигнального пути.

Таргетная терапия входит в лекарственное противоопухолевое лечение, но постепенно отделяется от понятия химиотерапии, поскольку механизм действия иной, но результат общий — уничтожение рака. Лекарства эти применяются только вместе с цитостатиками и усиливают их эффективность.

Нельзя утверждать, что препараты таргетной терапии не дают осложнений, потому что не повреждают здоровые клетки. Действительно, в нормальных клетках нет генов, на которые они влияют, и концентрация «целевого продукта» выше, тем не менее клеточную биохимию они нарушают, отчего развиваются своеобразные побочные эффекты. [2,4]

Преимущества таргетной терапии

Можно выделить следующие преимущества таргетных препаратов: [5]

  • Они могут быть эффективны против рака, который слабо отвечает на химиотерапию. Если химиопрепараты перестают помогать, и раковые клетки обладают определенными молекулярно-генетическими свойствами, таргетная терапия становится основным видом лечения.
  • Таргетные препараты не атакуют, как химиопрепараты, все быстро делящиеся клетки без разбора. У них есть конкретная «мишень». Они действуют более прицельно, поэтому вызывают меньше побочных эффектов.
  • Таргетные препараты, будучи добавлены к курсу химиотерапии, могут существенно повысить эффективность лечения.
  • Зачастую таргетные препараты помогают лечить запущенный рак как временно хроническое заболевание, подарить пациенту недели, месяцы, а иногда и годы жизни.
Читайте также:
Как укрепить грудные мышцы в домашних условиях: упражнения для мужчин

Препараты для таргетной терапии

В настоящее время существует довольно много разных таргетных препаратов. Одни уже давно внедрены в клиническую практику, другие недавно закончили или все еще проходят испытания. В зависимости от эффектов, их можно разделить, на несколько групп: [4,5]

  • В каждой клетке человека работают так называемые сигнальные пути — каскады химических реакций, итогом которых является то или иное событие. Таргетные препараты могут блокировать звенья в сигнальных путях, отвечающих за размножение клеток.
  • Некоторые препараты изменяют важные белки таким образом, что клетка погибает.
  • Злокачественная опухоль активно растет и распространяется по организму, поэтому ей нужно много кислорода и питательных веществ. Раковые клетки выделяют вещества, которые стимулируют ангиогенез — рост новых сосудов. Существуют антиангиогенные таргетные препараты, которые могут их заблокировать.
  • Воздействуя на некоторые молекулы, можно активировать иммунитет, заставить его распознавать и убивать раковые клетки.
  • Есть таргетные препараты, которые вводят в раковые клетки токсины (при этом не затрагивая здоровые клетки), уничтожающие их.

При каких онкозаболеваниях применяют таргетную терапию?

Чтобы разобраться, будет ли эффективна таргетная терапия у конкретного пациента, необходимо провести молекулярно-генетический анализ клеток опухоли. Это поможет понять, есть ли в раковых клетках «мишень», против которой направлен тот или иной таргетный препарат. Зачастую врач назначает таргетную терапию при метастазах, при раке IV стадии, если другие препараты оказались неэффективны, если, несмотря на лечение, опухоль продолжает расти и распространяться по организму. [2,6]

Таргетная терапия в лечении рака молочной железы

Рак молочной железы первым подвергся таргетной терапии в виде антигормонального препарата тамоксифена из группы антиэстрогенов. Внутри ядра клетки молочной железы находится гормональный рецептор, который соединяется с циркулирующими в крови половыми гормонами. Образовавшийся в результате слияния комплекс «рецептор+гормон» даёт импульс для дальнейшей клеточной жизнедеятельности: росту, размножению, изменению функций, то есть несёт в себе программу дальнейшей жизни (см. клинические исследования).

Гормональные препараты, созданные для лечения рака молочной железы, весьма похожи на настоящие гормоны, но несут в себе не программу жизни рака, а программу его смерти, и гормональный рецептор активно выбирает не родной гормон, а лекарство. Сегодня наряду с тамоксифеном используются антиэстрогены торемифен (фарестон) и фульвестрант (фазлодекс).

Читайте также:
Как спать при сломанной ключице в период восстановления

Вторую группу таргетных гормональных средств составляют ингибиторы фермента ароматазы, превращающего один вид полового гормона в другой. Ароматаза находится в жировой клетчатке и синтезируется яичниками, выключение её с помощью лекарственного препарата нарушает синтез гормона, в котором нуждаются раковые клетки. [1]

Лечение герцептином

Чувствительность к химиотерапии можно предсказать по наличию специфического гена HER2-neu — гена множественной лекарственной резистентности. Обнаружение этого гена говорит о том, что опухоль может не реагировать на присутствие лекарства-убийцы.

Раковая клетка пытается избежать гибели несколькими способами, одновременно включая механизмы:

  • быстрого выведения химиопрепаратов в межклеточное пространство;
  • обезвреживая цитостатик специальными белками;
  • быстро восстанавливая повреждения;
  • изменяя мишень для препарата, предлагая ему похожий белок, не имеющий принципиального значения для дальнейшей жизнедеятельности;
  • изменяя роль ключевых генов, контролирующих клеточный апоптоз (гибель), которые больше не могут запустить фатальные изменения.

Найден ключевой ген рака молочной железы, получивший название HER 2, и заставляющий рецепторы на клеточной поверхности избыточно активно захватывать факторы клеточного роста, что приводит к неуправляемому делению. В некоторых случаях ген амплифицируется, то есть образует в ДНК не одну, а целый пучок генетических копий.

Блокирует ген HER 2 препарат герцептин (трастузумаб). Сам по себе герцептин не убивает рак, а «снимает» с него устойчивость к лекарствам, поэтому применяется вместе с химиопрепаратами. Замечена связь герцептина с иммунными защитниками, при большой концентрации в раке Т-лимфоцитов активность герцептина снижается.

Помогает работе герцептина ещё один таргетный препарат перьета (пертузумаб) — белок, синтезируемый иммунными клетками, или моноклональное антитело. Перьета на поверхности раковой клетки соединяется с определённым рецептором, не позволяя фактору роста проникнуть внутрь и активировать ген HER2. Перьета вводится вместе с герцептином и химиопрепаратом доцетакселом.

Аналогично герцептину работает лапатиниб (тайверб), применяемый во второй очереди после герцептина с перьетой. [2,7]

Таргетная терапия при метастатическом раке легкого

Таргетные препараты при немелкоклеточном раке легкого могут применяться в сочетании с химиопрепаратами или самостоятельно. Применяются препараты, которые блокируют ангиогенез (рамицирумаб, бевацизумаб), мутантные белки, заставляющие раковые клетки размножаться: EGFR (афатиниб, эрлотиниб, гефитиниб), ALK (бригатиниб, алектиниб, церитиниб, кризотиниб), BRAF (траметиниб, дабрафениб). [7]

Читайте также:
Что такое трепанобиопсия молочной железы: отзывы, цена, последствия

Таргетная терапия при меланоме

Исследования показывают, что примерно в половине всех меланом клетки имеют мутацию в гене BRAF. Из-за этого в них образуется одноименный мутантный белок, и они быстро размножаются. В таких случаях эффективны таргетные препараты из группы ингибиторов BRAF: дабрафениб, вемурафениб.

В тандеме с геном BRAF работает ген MEK. Если в нем обнаружена мутация, врач может назначить ингибиторы MEK: кобиметиниб и траметиниб.

Некоторые меланомы (на участках кожи, на которые постоянно воздействуют солнечные лучи, на ладонях и подошвах, слизистых оболочках, под ногтями) имеют мутацию в гене C-KIT. При этом могут помочь препараты иматиниб и нилотиниб. [2,7]

Таргетная терапия при раке поджелудочной железы

На поздних стадиях рака поджелудочной железы некоторым пациентам назначают химиотерапию в сочетании с эрлотинибом, таргетным препаратом, который блокирует рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). [7]

Таргетная терапия при колоректальном раке

При раке толстой и прямой кишки применяются три группы таргетных препаратов: [5,7]

  • Ингибиторы фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), белка, который вырабатывается раковыми клетками и стимулирует ангиогенез: рамуцирумаб, бевацизумаб.
  • Ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста, которые находятся на поверхности раковых клеток и, находясь в активном состоянии, заставляют их размножаться: панитумумаб, цетуксимаб.
  • Ингибиторы киназы — белка-фермента, который выполняет разные функции, в том числе стимулирует клеточный рост: регорафениб.

Таргетная терапия при раке желудка

Примерно в 1 из 5 случаев в клетках злокачественных опухолей желудка содержится повышенное количество белка HER2-neu (или только HER2), который стимулирует их размножение. В таких случаях применяют таргетный препарат трастузумаб (Герцептин). Также при раке желудка применяют ингибитор ангиогенеза рамуцирумаб (Цирамза). [7]

Таргетная терапия при раке почки

При раке почек применяют: [2,7]

  • Таргетные препараты, которые блокируют ангиогенез: бевацизумаб.
  • Таргетные препараты, которые блокируют белки-тирозинкиназы: сорафениб, сунитиниб, пазопаниб, акситиниб, кабозантиниб, ленватиниб.
  • Таргетные препараты, которые блокируют белок mTOR: темсиролимус, эверолимус.

Отзыв пациента о таргетной терапии

Я нашла клинику по принципу применения таргетной терапии. Искала тщательно и выяснила, что у «Евроонко» самый большой опыт её применения для лечения меланомы. Меня приняли очень быстро, подтвердили диагноз и по гистологическому исследованию назначили дабрафениб, так как есть браф-мутация. Сейчас прохожу второй курс. Побочные эффекты есть, но не такие, как при обычной химии. Судя по динамике, всё хорошо, и вполне можно ожидать хорошего исхода. Доктору Пылёву доверяю полностью. Считаю, что с клиникой и врачами мне очень повезло.

    6&nbsp900 руб.
  • Проведение внутрипузырной химиотерапии (без стоимости лекарственных препаратов) — 26&nbsp400 руб.
  • Проведение внутрибрюшинной химиотерапии (без стоимости лекарственных препаратов) — 24&nbsp100 руб.
  • Проведение иммунотерапии (без стоимости лекарственных препаратов) — 19&nbsp000 руб.
  • Проведение интратекальной химиотерапии — 26&nbsp600 руб.
  • Проведение гипертермической интраперитонеальной химиотерапии — 352&nbsp000 руб.
  • Проведение химиотерапии с использованием инфузионной помпы 1 сутки (без стоимости лекарственных препаратов) — 22&nbsp600 руб.
  • Проведение анти PD-1 терапии — 423&nbsp500 руб.

В «Евроонко» не ограничиваются химиотерапией, а при всех известных злокачественных заболеваниях используют весь спектр противоопухолевых средств, в том числе и инновационную таргетную терапию. Специальные программы помогают лучшей переносимости лечения и улучшению результатов противоопухолевой терапии.

Таргетная терапия

Особенности таргетной терапии

Таргетная терапия – вид лекарственной терапии для лечения онкологических заболеваний. Главной ее особенностью является целенаправленное (с англ. target – цель) действие препаратов на внутриклеточные механизмы, влияющие на рост опухоли. Она блокирует не рост клеток в целом, а определенный рецептор раковой клетки, который отвечает за постоянное деление.

Обычно этих рецепторов значительно больше на раковых клетках, чем на здоровых. А это значит, что препараты таргетной терапии минимально влияют на здоровые клетки организма, уменьшая тем самым количество побочных эффектов.

Специалисты Медскан в своей работе ориентируются на мировые стандарты, поэтому таргетная терапия проходит так же, как и в клиниках Израиля и США

Читайте также:
Как накачать низ грудных мышц в домашних условиях

Олькин Дмитрий Борисович

главный онколог «Медскан»

Как работает таргетная терапия?

Раковые клетки отличаются от нормальных, здоровых клеток. У них есть изменения в генах и белках, которые «говорят» клетке, как функционировать. Таргетная терапия использует эти мутации, чтобы помешать тому, как раковые клетки растут, делятся или распространяются.

В зависимости от вида таргетной терапии в онкологии препарат может воздействовать на молекулы:

  • на внешней стороне мембраны раковой клетки, где она получает сообщения от других клеточных структур;
  • в цитоплазме раковой клетки, где происходит большая часть клеточной активности;
  • в ядре раковой клетки, где хранится генетическая информация и контролируется клеточная функция;
  • на клетках кровеносных сосудов, которые «питают» опухолевые клетки.

Целевой препарат может блокировать сигналы, которые «говорят» раковой клетке, что делать. Используемое лекарство также изменяет способ, которым раковая клетка делает белок важным для роста клеток. Некоторые целевые методы лечения работают, останавливая подачу кислорода и питательных веществ к раковым клеткам через кровеносные сосуды.

Другие целевые методы лечения также помогают вызвать гибель раковых клеток. Независимо от метода действия, главная цель таргетной терапии – нарушить функцию раковых клеток, чтобы они не могли расти и выживать.

Как разрабатываются таргетные методы лечения?

После того, как «мишень» была идентифицирована, следующим шагом является разработка терапии, которая воздействует на нее таким образом, что препятствует росту или выживанию раковых клеток. Например, таргетная терапия при раке может снизить активность мишени или предотвратить ее связывание с рецептором, который она обычно активирует, среди других возможных механизмов.

Большинство таргетных методов лечения – это:

  • Малые молекулы. Мелкомолекулярные соединения обычно разрабатываются для мишеней, которые находятся внутри клетки, поскольку такие агенты способны относительно легко проникать внутрь клеточной структуры.
  • Моноклональные антитела. Относительно велики и, как правило, не могут проникать в клетки, поэтому они используются только для мишеней, которые находятся вне клеток или на их поверхности.

Моноклональные антитела вырабатываются путем введения животным (обычно мышам) очищенных целевых белков, в результате чего их организм вырабатывает различные типы антител. Они тестируются, чтобы найти те, которые лучше всего связываются с мишенью, не связываясь с нецелевыми белками.

При каких онкозаболеваниях применяется таргетная терапия

Таргетная терапия может быть использована для лечения различных видов рака. Перед применением целевого препарата, врачи проверяют, есть ли в опухолевой клетке определенные генетические изменения или мутации. Таргетная терапия также назначается, если другое лечение не сработало или если рак вернулся. Может применяться как самостоятельно, так и в сочетании с другими методами лечения, такими как химиотерапия, хирургия и лучевая терапия. Иногда может быть назначено более одного препарата таргетной терапии.

В последние годы препараты таргетной терапии проявили высокую эффективность при лечении некоторых подтипов рака молочной железы, желудка, легкого, при меланоме, колоректальном раке и др.

Ингибиторы роста: подавление деления и роста раковых клеток

Рост и размножение клеток обычно строго регулируются в организме:

  • клетки растут и делятся только тогда, когда они стимулируются к этому извне;
  • активаторы роста связываются с точками переключения на поверхности или внутри клетки, называемыми рецепторами;
  • рецепторы передают сигнал роста в клетке, где он передается в несколько этапов;
  • эта цепочка передачи сигнала в конечном итоге приводит к тому, что клетка растет или делится.

В раковых клетках передача сигнала может быть изменена в разных местах. Эти места являются возможными целями атаки противораковых препаратов. Моноклональные антитела могут занимать рецепторы на поверхности клетки, тем самым предотвращая связывание факторов роста. Клетки больше не получают сигнала к делению. Одним из примеров является трастузумаб. Это антитело направлено против рецептора роста HER2, который усиленно формируется, например, у части пациентов с раком молочной железы и желудка. Антитела получают в виде вливания в вену.

Блокирование рецепторов внутри клетки: рецепторы выступают не только наружу, но и внутрь клетки. Таким образом, передается сигнал извне внутрь. Этот процесс также можно заблокировать: с помощью лекарств, которые проникают в клетки и связываются с рецептором изнутри. Сами сигналы передаются белками. Препараты, которые блокируют киназы, называются ингибиторами киназы. Обычно они назначаются перорально. Примерами являются активные ингредиенты гефитиниб и эрлотиниб, которые назначаются при раке легких.

Нарушение цепей передачи сигналов

Постепенная пересылка сигналов внутри клетки также в значительной степени работает через так называемые киназы. Кроме того, они могут быть заблокированы целевыми активными ингредиентами – ингибиторами киназы. Существуют различные киназы:

  • Наиболее распространенной целью атаки являются тирозинкиназы, примером ингибитора является иматиниб, который назначается при лейкозе.
  • Другим примером является киназа mTOR, которая ингибируется эверолимусом. Этот активный компонент получают, например, некоторые пациенты с раком молочной железы.
  • Если препарат ингибирует несколько киназ, это называется ингибитором мультикиназы. К ним относятся, например, сорафениб, который назначается пациентам с раком печени или почки.

Ингибиторы образования кровеносных сосудов: нарушение питания опухоли

Растущие опухоли, как и другие ткани, нуждаются в снабжении кислородом и питательными веществами через кровеносные сосуды. Опухолевые клетки могут сами стимулировать образование новых кровеносных сосудов, называемых ангиогенезом. Для этого они образуют сосудистый эндотелиальный фактор роста, сокращенно VEGF.

Существуют препараты для таргетной терапии, которые нарушают новообразование кровеносных сосудов и, таким образом, предотвращают дальнейшее развитие опухоли. Их называют ингибиторами ангиогенеза. Также среди этих препаратов есть антитела и ингибиторы киназы. Одним из примеров является антитело бевацизумаб, которое получают пациенты с раком молочной железы или толстой кишки. Сунитиниб является примером ингибитора киназы, который блокирует переадресацию сигнала от рецептора VEGF.

Читайте также:
Что такое фиброма груди у женщин и мужчин и чем она опасна

Защита организма: установка иммунной системы на опухоль

Целевые антитела также вызывают иммунную реакцию, среди прочего. Это означает, что иммунная система организма сама распознает опухолевые клетки и борется с ними. Однако это не основной эффект большинства целевых лекарств. Они, скорее всего, были предназначены для целенаправленного вмешательства в пути передачи сигналов.

Частный случай ингибиторов иммунной контрольной точки: эти препараты направлены против «торможения» организма в иммунной системе, тем самым предотвращая подавление иммунного ответа опухолевыми клетками. Поэтому их можно отнести к иммунотерапии. Одним из примеров является антитело ипилимумаб, которое назначают при раке кожи.

Антитела как транспорт: целенаправленное направление клеточных токсинов в раковую клетку

Антитела также можно использовать для целенаправленной доставки токсинов в опухолевые клетки. Для этого их связывают с токсинами или радиоактивными веществами, которые оказывают свое действие только на злокачественные клетки. Антитела связываются со специфическими особенностями опухолевых клеток, тем самым доставляя свой «груз» к месту назначения.

Например, связанное вещество может быть химиотерапевтическим препаратом (цитостатиком), который вмешивается в образование важных молекул белка. Одним из примеров является трастузумаб-эмтанзин: антитело трастузумаб связано с цитотоксическим веществом мертансин. Трастузумаб-эмтанзин используется при раке молочной железы.

Ингибирование ферментов: целенаправленное влияние на важные процессы в раковой клетке

Ферменты – это молекулы, которые контролируют важные процессы в клетке, такие как восстановление и частота считывания наследственного материала или утилизация ненужных белков. Некоторые из этих процессов нарушены в раковых клетках. Их нужно целенаправленно ингибировать с помощью лекарств.

Блокирование утилизации «мусора» клетки: это функция так называемых ингибиторов протеасомы. Раковые клетки производят гораздо больше молекул белка, чем здоровые, и поэтому более чувствительны к ингибированию протеасомы. Они задыхаются от собственных отходов. Примером активного ингредиента является бортезомиб, который назначают при множественной меланоме.

Предотвращение восстановления поврежденного наследственного материала: так действуют ингибиторы PARP. Поскольку раковые клетки, в отличие от здоровых, не имеют альтернативных механизмов восстановления, они умирают. Одним из примеров является олапариб, который эффективен при раке яичников.

Содействие суицидальной программе клеток (апоптозу): раковые клетки в результате разрушают сами себя. Одним из таких активных ингредиентов является венетоклакс, который одобрен для лечения пациентов с определенной формой лейкемии.

Изменение частоты чтения генов: в раковых клетках гены часто ошибочно включаются или отключаются. Некоторые ингибиторы ферментов могут снова включать гены, ингибирующие рак, и отключать гены, способствующие его развитию. Одним из примеров является азацитидин, который назначается при лейкемии.

Преимущества таргетной терапии

Таргетная терапия: преимущества

Для лечения таргетной терапией используются новые типы лекарств, которые воздействуют на специфические особенности раковых клеток. Каждый целевой препарат воздействует на определенный аспект функционирования раковых клеток. Эти лекарства являются основным направлением современных исследований в области лечения рака.

Преимущества таргетной терапии:

  • в некоторых случаях препараты таргетной терапии могут влиять на раковые клетки, которые никак не реагируют на химиотерапию. Также таргетная терапия может стать основным методом лечения, в том числе, когда препараты химиотерапии уже перестают помогать;
  • таргетная терапия показывает высокую эффективность в борьбе с запущенными заболеваниями, при наличии метастазов. В этих случаях длительность жизни больного увеличивается на месяцы и даже годы;
  • помогает снизить нагрузку лучевой и химиотерапии, а также увеличивает шансы на благоприятный исход при комплексном лечении;
  • благодаря своей избирательности действия, таргетная терапия обычно переносится легче, чем химиотерапия и имеет меньше побочных эффектов.

Лекарства целенаправленно действуют против свойств опухолевых клеток. Тем не менее, таргетная терапия в онкологии имеет последствия, т. к. структуры, на которые нацелены активные ингредиенты, частично встречаются и в здоровых клетках. Типичными являются, например, побочные эффекты на коже, сердце и кровяное давление. Также могут быть затронуты щитовидная железа, печень и желудочно-кишечный тракт.

Таргетная терапия при онкологии «Медскан»

Таргетная терапия в Москве

Наши специалисты назначают таргетную терапию только после молекулярно-генетического анализа клеток опухоли. Такой анализ позволяет узнать, поддаются ли клетки влиянию препаратов и, если да, то какой именно препарат будет эффективен в конкретном случае.

Преимущества проведения таргетной терапии в клинике «Медскан» в Москве:

  • Специалисты в своей работе ориентируются на мировые стандарты, поэтому таргетная терапия проходит так же, как и в клиниках Израиля и США. На приеме у врача измеряется рост, вес, артериальное давление, оценивается анализ крови, общее состояние пациента. После осмотра назначается лечение, которое может быть как в таблетированной форме, так и в виде внутривенных инфузий.
  • Согласно мировым стандартам лечения онкологических заболеваний, мы стараемся сократить время нахождения пациентов в центре таргетной терапии. Во-первых, это влияет на психологический комфорт пациента. Во-вторых, позволяет уменьшить количество взаимодействий с другими пациентами и внутрибольничной микрофлорой.
  • Количество и длительность курсов лечения определяется специалистом только после тщательного обследования. Также врач, наблюдая за состоянием пациента, в любой момент может скорректировать лечение для достижения максимальной эффективности и минимизации побочных явлений.

Таргетная терапия: применение

Большинство препаратов таргетной медицины относятся или к малым молекулам или к моноклональным антителам. Низкомолекулярные препараты легко проникают внутрь клетки, воздействуя на внутриклеточные мишени, тогда как моноклональные антитела прикрепляются к мишеням на внешней стороне клетки.

Для назначения наиболее подходящего препарата в клинике таргетной терапии пациенту проводят биопсию опухоли с последующим гистологическим, иммуногистохимическим и молекулярно-генетическим исследованием, в результате чего лабораторные специалисты определяют возможность применения таргетного препарата вместе с вашим лечащим врачом-онкологом. Цены на таргетную терапию определяются индивидуально.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: