Как проходит гормональная терапия при раке молочной железы после операции

Гормонотерапия при раке молочной железы

О подборе и назначении гормональной терапии при опухолях молочной железы рассказывает онколог-химиотерапевт, врач высшей категории Круглова Марина Сергеевна.

Женские гормоны – эстроген и прогестерон – влияют на злокачественные опухоли молочной железы. Врачи описывают эти виды рака груди как эстроген-рецептор положительный или прогестерон-рецептор положительный рак груди.
Соответственно, гормонотерапия при раке груди предотвращает попадание гормонов к злокачественным клеткам молочной железы.

Препараты гормонотерапии при раке молочной железы блокируют либо ферменты, участвующие в синтезе эстрогенов, либо блокируют связь рецептора, находящегося на поверхности клетки опухоли, и эстрогенов. Поэтому для гормональной терапии при раке молочной железы применяются разные лекарственные препараты.

Как действует гормонотерапия при раке молочной железы?

  1. Блокирует рецепторы к эстрогенам и прогестерону
    Когда эстроген связывается с рецепторами, он стимулирует рост и деление клеток опухоли. Препараты данного класса (например, Тамоксифен) блокирует рецепторы на поверхности клеток, тем самым не позволяя эстрогену связаться с ними.
  2. Снижает уровень эстрогенов, образующихся в яичниках
    Ингибиторы блокируют фермент ароматаза, не допуская трансформации андрогенов в эстрогены. Препараты ингибиторов ароматазы в гормонотерапии рака молочной железы – это анастрозол (Аримидекс), экземестан (Aromasin), летрозол (Фемара).
  3. Подавляет функцию гипофиза
    Также за количество гормонов, которые вырабатываются яичниками, отвечает гипофиз. Женщинам, которые не достигли менопаузы, назначают блокаторы, которые предупреждают выработку яичниками эстрогена или прогестерона, то есть подавляют сигнал, передаваемый от гипофиза к яичникам. Единственный лекарственный препарат этого класса, который используется при раке молочной железы – гозерелин (Золадекс).

Когда назначается гормонотерапия при раке молочной железы?

Решение о проведении гормонотерапии у пациенток с раком молочной железы применяется после определения гормонального статуса опухоли. Для этого в обязательном порядке выполняется иммуногистохимическое исследование.

Какие виды гормональной терапии бывают?

Это зависит от стадии распространения опухоли. Профилактическая или адъювантная гормонотерапия проводится после хирургического вмешательства, она направлена на предупреждение развития рецидива заболевания после проведенного радикального лечения. А лечебная гормонотерапия назначается при метастатическом раке молочной железы, то есть при распространенной стадии заболевания.

Таргетная терапия в комбинации с гормонотерапией

Отдельно расскажем о классе особых препаратов, применяемых в комбинации с гормонотерапией при распространенном раке молочной железы. Это – новейшие таргетные препараты Рибоциклиб (Кискали), Палбоциклиб (Ибранса), Абемациклиб (Верзенио).

Они являются селективными ингибиторами циклин-зависимых киназ 4 и 6, (CDK4/6), которые помогают замедлить прогрессирование рака молочной железы путем ингибирования двух белков. Эти белки при чрезмерной активации могут вызвать ускоренный рост и деление опухолевых клеток.

palbociclib.png

Специфичность к CDK4/6 с повышенной точностью может играть роль в прекращении неконтролируемого деления опухолевых клеток, вызывая остановку клеточного цикла, тем самым подавляя рост опухоли. Открытие данного механизма противоопухолевого действия, который принципиально отличается от гормоно- или химиотерапии, было удостоено Нобелевской премии в области медицины в 2001 году.

Препараты данного класса называются таргетные, они показаны при распространенном или метастатическим раке молочной железы, имеющим положительный статус HR (рецепторов гормонов) и отрицательный статус HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа).

Рибоциклиб (Кискали)

Показан в комбинации с летрозолом в первой линии НR+ HER2-.
Лечение рибоциклибом увеличивает медиану выживаемости без прогрессирования до 25,3 месяцев по сравнению с 16 месяцами на монотерапии летрозолом, а также снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 44% по сравнению с монотерапией летрозолом. Рибоциклиб продемонстрировал снижение опухолевой массы при частоте общего ответа 53%.

Побочные действия рибоциклиба: из осложнений может вызвать нарушение работы сердца, известное как удлинение интервала QT. Данное заболевание может стать причиной несоответствующего норме сердцебиения и привести к смерти. Пациенты, принимающие рибоциклиб, должны наблюдаться у кардиолога, а также незамедлительно сообщать своему лечащему врачу об изменениях сердцебиения (быстрое или нерегулярное сердцебиение), а также в случае головокружения или предобморочного состояния.

Рибоциклиб может вызвать серьезные нарушения работы печени. Опасны следующие проявления: пожелтение кожи или белков глаз (желтуха), моча темного или коричневого цвета (цвета чая), повышенная усталость, потеря аппетита, боль в верхней правой части живота (в области желудка), более легкое, чем обычно, возникновение кровотечений или синяков.

Необходимо избегать употребления гранатов или гранатового сока, а также грейпфрутов или грейпфрутового сока во время приема рибоциклиба. Из распространенных побочных эффектов рибоциклиба, также, следует отметить тошноту, астению, диарею, истончение или потерю волос, рвоту, запоры, головную боль и боль в спине.

Палбоциклиб (Ибранса)

Палбоциклиб в комбинации с ингибиторами ароматазы в 1-й линии обеспечивает медиану выживаемости без прогрессирования более 2-х лет, что увеличивает продолжительность ремиссии с сохранением качества жизни пациенток с распространенным раком молочной железы.

С сочетании с фулфестрантом палбоциклиб показан и в последующие линиях терапии, и при наличии висцеральных метастазов. Ибранса в 2 раза снижает риск прогрессирования, сохраняя качество жизни.

Самыми частыми нежелательными лекарственными явлениями у пациенток, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии, выявлены нейтропения, лейкопения, инфекции, повышенная утомляемость, тошнота, анемия, стоматит, тромбоцитопения, диарея, алопеция, рвота, пониженный аппетит, сыпь.

В целом, нейтропения любой степени тяжести отмечалась у 335 пациентов (78,3%) в группе комбинированной терапии, при этом нейтропения 3-й степени тяжести наблюдалась у 226 пациентов (52,8%) и нейтропения 4-й степени тяжести — у 35 пациентов (8,2%).

Самым частым серьезным нежелательным побочным эффектом у пациентов, получавших палбоциклиб с летрозолом, была диарея (2,4%), получавших палбоциклиб с фулвестрантом, были инфекции (2%). Поскольку палбоциклиб обладает способностью подавлять функции костного мозга, он может быть причиной предрасположенности пациентов к инфекциям.

Случаи инфекций любой степени тяжести в большей степени были отмечены у пациентов, получавших палбоциклиб с летрозолом, и у пациентов, получавших палбоциклиб с фулвестрантом, по сравнению с пациентами, получавшими соответствующий препарат сравнения. У 2,6% пациентов, получавщих палбоциклиб в группе комбинированной терапии, имели место инфекции 3-й или 4-й степени тяжести.

Читайте также:
Жировик в грудной железе у женщин: симптомы и лечение

Были отмечены случаи легочной эмболии в большей степени у пациентов, получавших палбоциклиб с летрозолом (5%), по сравнению с пациентами, получавшими летрозол в виде монотерапии.

Палбоциклиб не вызывает клинически значимого удлинения интервала QТ и не требует ЭКГ мониторинга.

Абемациклиб (Верзенио)

  • В комбинации с первой линией эндокринной терапии ингибитором ароматазы;
  • В комбинации с фулвестрантом, назначаемым в качестве первой или второй линии эндокринной терапии;
  • В качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии и одной или двух линий предшествующей химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания.

Самым распространенным побочным действием авемациклиба является диарея. Частота сообщений о развитии инфекций у пациентов, получавших препарат в комбинации с эндокринной терапией, была выше по сравнению с монотерапией. Сообщалось о случаях развития инфекции легких у пациентов без сопутствующей нейтропении. Отмечались и случаи летального исхода у

Венозная тромбоэмболия наблюдалась у 5,3% пациентов, получавших абемациклиб в комбинации с фулвестрантом или ингибитором ароматазы, и у 0,8% пациентов, получавших плацебо в комбинации с фулвестрантом или ингибитором ароматазы. Так же, отмечено повышение уровня АЛТ и ACT у пациентов, получавших Верзенио. В зависимости от степени повышения уровня АЛТ или ACT может потребоваться коррекция дозы абемациклиба.

Таким образом, применение таргетных препаратов в комбинации с гормонотерапией при раке молочной железы требует тщательного мониторинга за пациентами для своевременного выявления побочных эффектов, коррекции дозировки и повышения эффективности лечения, продолжительности и качества жизни у пациенток с распространенным раком молочной железы.

Почему гормонотерапия лучше, чем овариоэктомия (удаление яичников)?

В настоящее время под термином “овариоэктомия” нередко подразумевается “выключение функции яичников”, которое может быть осуществлено не только хирургическим вмешательством (удалением яичников), но и лекарственным методом (препарат гозерелин – Золадекс).

В отличие от лекарственного метода удаление яичников является необратимой мерой, в то время как при использовании гормонотерапии яичники могут восстанавливать свою функцию. Особенно, если речь идет о женщинах до 45 лет.

  1. Среди негативных последствий овариоэктомии следует выделить усталость, апатию, увеличение массы тела, проблемы с памятью, перепады настроения и депрессию, образование тромбов, а также нарушения в костях (остеопороз).
  2. Осложнения овариоэктомии носят отсроченный, но ярко выраженный характер. Так как нехватка эстрогенов возникает внезапно, то организм отвечает бурно, и все вышеперечисленные осложнения носят ярко выраженный характер, что значительно ухудшает качество жизни молодой женщины.
  3. В отличие от хирургического вмешательства, при гормонотерапии отсутствует резкая смена гормонального статуса организма, поэтому все побочные эффекты проявляются минимально.

Для подбора гормонотерапии при раке молочной железы запишитесь на консультацию онколога, и мы назначим вам оптимальную тактику лечения, учитывая все необходимые факторы.

Сотрудники медицинской школы Уорикского университета (Warwick Medical School, University of Warwick) в Великобритании пришли к выводу о том, что при проведении гистерэктомии у женщин в период пременопаузы желательно не проводить удаление обоих яичников. Несмотря на то, что выполнение двусторонней овариоэктомии связано с уменьшением риска развития рака яичников, в то же время повышается смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) и любых видов рака. Всего в исследование были включены данные более 113 тыс. женщин.

Как проходит гормональная терапия при раке молочной железы после операции

Женщины, у которых диагностирован рак молочной железы (РМЖ), сталкиваются с большим количеством противоречивых рекомендаций, особенно если они находятся в пременопаузе. Их просят детально описать семейный анамнез для выяснения возможного характера генетической предрасположенности к РМЖ, обусловленного экспрессией гена BRCA1 или BRCA2, определяющих риск семейного РМЖ и рака яичников (РЯ).

Затем может быть рекомендовано генетическое консультирование и тестирование с целью более тщательного обследования пациентки и членов ее семьи на предмет возможных положительных эффектов и рисков профилактической мастэктомии и двусторонней аднексэктомии. Это ставит пациенток с выявленным в пременопаузе РМЖ в щепетильное положение, когда им предлагают выполнить двустороннюю овариэктомию с целью предотвращения РЯ, а затем сообщают, что им противопоказана ЗГТ эстрогенами или тестостероном по поводу симптомов постменопаузы, которые у них закономерно возникнут после этой операции. Это мнение высказывают онкологи.

Но его перевешивают личные пожелания пациентки об эмоциональном благополучии в тот момент, когда она сталкивается с угрожающим ее жизни заболеванием, новыми симптомами постменопаузы, нарушением половых функций и потенциальными проблемами с замужеством. Преимущества двусторонней аднексэктомии у носительниц мутаций гена BRCA1 или BRCA2 заключаются в возможности уменьшения риска рецидива РМЖ, а также снижении риска РЯ на 90 %. Если бы после операции возможен был контроль за симптомами постменопаузы, это было бы большим ее преимуществом. Однако недостаточность эстрогенов и андрогенов ведет к снижению либидо, увеличению сухости во влагалище, появлению приливов жара, бессонницы, депрессии.

Поэтому некоторые женщины считают, что положительные эффекты операции не оправдывают ее возможных рисков. Поэтому возраст, в котором следует планировать выполнение профилактической овариэктомии у носительниц генетических мутаций, не установлен и должен определяться индивидуально. Некоторые врачи на ограниченный период времени назначают инъекционный Depo-Lupron® (ТАР Pharmaceuticals Inc.), который вызывает обратимую менопаузу, что помогает пациентке принять решение.

Лечение рака молочной железы (РМЖ) включает тамоксифен, ингибиторы ароматазы, местную лучевую и химиотерапию (XT). Некоторые утверждают, что цель XT заключается в подавлении функции яичников. Овариэктомия могла бы заменить этот положительный эффект XT, но к настоящему времени не проведено адекватного научного сравнения этих двух методов. Кроме того, женщинам в постменопаузе можно назначать терапию ингибиторами ароматазы, о чем свидетельствует снижение частоты рецидивов РМЖ на 43 % через 5 лет применения тамоксифена.

Читайте также:
Что такое биопсия молочной железы и как ее делают

Растет беспокойство в отношении показателей смертности в отдаленный период после проведения стандартной терапии рака молочной железы (РМЖ), которые недостаточно учитываются в клинических исследованиях. После XT у женщин снижаются когнитивные функции, повышается утомляемость, развивается остеопороз, увеличивается масса тела и нарушается половая функция. Требуются дальнейшие исследования для внедрения более эффективной симптоматической терапии, включающей препараты кальция и витаминные добавки, бисфосфонаты; необходимы также мониторинг плотности костной ткани и профилактика когнитивной и половой дисфункций.

Гормональная терапия при раке молочной железы

Применение тамоксифена с целью профилактики рака молочной железы (РМЖ) сопровождается определенными осложнениями, включая тромбоэмболии, инсульты и рак эндометрия (РЭ). Прогнозируемый ежегодный показатель заболеваемости РЭ среди больных РМЖ составляет 1 случай на 1000 женщин. Для пациенток, принимающих тамоксифен, повышение риска составляет 2 случая на 1000 женщин, или общий риск 3 на 1000 в год. Исследования, целью которых было изучить целесообразность тщательного наблюдения за женщинами, принимающими тамоксифен, показали, что ежегодные трансвагинальное УЗИ и обязательная биопсия эндометрия сами по себе увеличивают риск РЭ.

Если перефразировать известную фразу, можно сказать «не навреди» этим пациенткам проведением ежегодных гинекологических обследований с цитологическими исследованиями и постоянными расспросами о наличии таких симптомов, как кровотечение или выделения из половых путей.

Исторически укрепилось авторитетное мнение, что женщины с раком молочной железы (РМЖ) в анамнезе ни при каких условиях не должны получать заместительную терапию эстрогенами. Учитывая, что не существует источников литературы, подтверждающих это предостережение, а также положительные эффекты эстрогенов, некоторые специалисты убеждены в необходимости отмены этого запрета. Принимая во внимание отсутствие проспективного исследования влияния ЗГТ на пациенток после лечения РМЖ, Wile и DiSaia в 1989 г. предложили проанализировать ситуации, при которых эти женщины, возможно уже имевшие раковые клетки в молочных железах, подвергались воздействию эстрогенов в крови в высоких концентрациях. К таким ситуациям отнесли беременность в сочетании с РМЖ, беременность, наступившую после лечения РМЖ, случаи заболевания у женщин, получавших пероральные контрацептивы ранее или применяющих их в настоящее время, а также случаи развития РМЖ на фоне ЗГТ.

После тщательного анализа подобных ситуаций выяснилось, что исследуемая взаимосвязь незначительна, если вообще имеет место. В настоящее время в США ежегодно диагностируют 185 000 новых случаев РМЖ. Долгосрочная выживаемость у женщин, завершивших лечение РМЖ, все время растет; по некоторым прогнозам, она может превысить 90 %. В связи с этим увеличится количество женщин, перенесших РМЖ, которые доживут до пожилого возраста. Вот почему нам необходимо обратить внимание на целесообразность ЗГТ у данной категории пациенток.

По данным некоторых авторов, заместительная терапия эстрогенами у больных РМЖ безвредна. Мы должны помнить, что в прошлые времена, до применения цитостатиков, женщины в постменопаузе, страдающие метастатическим или рецидивным РМЖ, получали эстрогены в качестве терапии первой линии. Сейчас мы понимаем, что эффективность гормональной терапии в известной мере зависит от рецепторного статуса опухоли. По крайней мере в 7 проспективных рандомизированных двойных слепых исследованиях сравнивали эффективность эстрогенов и тамоксифена у пациенток с рецидивирующим или метастатическим РМЖ. Частота ответов на эстрогены и тамоксифен оказалась одинаковой. В проспективных рандомизированных исследованиях, сравнивавших эстрогены и тамоксифен в качестве адъювантной терапии, процент рецидивирования заболевания в обеих терапевтических группах не отличался. Однако мы обладаем весьма небольшим объемом клинических данных, посвященных этому вопросу.

Оценка эффективности заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин с раком молочной железы (РМЖ) проводилась как минимум в 6 ретроспективных исследованиях. Перед приемом эстрогенов у пациенток не было признаков рецидива заболевания. ЗГТ была назначена с целью уменьшить вазомоторные симптомы или для профилактики хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы, остеопороза и рака ободочной кишки. В данной группе, насчитывающей более 500 пациенток, было выявлено 30 (6 %) случаев рецидива опухоли и всего 7(1%) летальных исходов.

Заместительная гормональная терапия после лечения рака молочной железы

В проведенном авторами этой главы исследовании, включавшем 145 пациенток с раком in situ и I—IV стадии, рецидив заболевания выявлен у 13 (9 %) больных. Терапию эстрогенами получали пациентки и с метастатическими, и интактными лимфоузлами. Из 96 больных с интактными лимфоузлами рецидивы развились у 11, а в группе с пораженными лимфоузлами к настоящему времени рецидив опухоли выявлен только у 1 из 34. В группе пациенток, которым гистологическая оценка лимфоузлов не проводилась, рецидив выявлен у 1 из 15.

Кроме этого обнаружено, что рецепторный статус опухоли у больных, которым его определяли, никаким образом не влиял на частоту возникновения рецидивов в зависимости от приема эстрогенов. Данные о показателях рецидивирования у больных РМЖ, получавших ЗГТ, и летальных исходах представлены в таблице.

На сегодня в 3 исследованиях типа «случай-контроль» и 3 когортных исследованиях количество рецидивов и летальных исходов в группе женщин, получавших ЗГТ эстрогенами, и в группе контроля было одинаковым. В одном из когортных исследований 125 пациенткам после лечения РМЖ назначили ЗГТ, группу контроля составили 362 женщины. Пациенток обеих групп отбирали в соответствии со стадией заболевания, возрастом и годом постановки диагноза. В исследование включили больных со всеми стадиями, но у 78 % были I и II стадии и рак in situ (14 %).

В группе получавших заместительную гормональную терапию (ЗГТ) наблюдалось преимущество по выживаемости, отношение шансов составило 0,28 (ДИ 0,11-0,71), однако впоследствии диагностировано 6 случаев рака эндометрия (РЭ). В 1994 г. эксперты ACOG сделали заключение: «Таким образом, данные об увеличении риска рецидива РМЖ у женщин в постменопаузе, получающих заместительную терапию эстрогенами, отсутствуют. Ни одной женщине нельзя гарантировать защиту от рецидива. ЗГТ эстрогенами можно рекомендовать женщинам в постменопаузе, которые ранее получили лечение по поводу РМЖ, но назначать ее следует с особой осторожностью». Другими словами, женщина должна подписать информированное согласие. Ей необходимо предоставить информацию, на основании которой она сможет принять осмысленное решение.

Читайте также:
Как происходит удаление кисты в грудной железе

Уклонение от обсуждения с больной возможности заместительной терапии можно рассматривать как прямое нарушение ее интересов. В ближайшем будущем в США РМЖ заболеет более 36 000 женщин в возрасте моложе 50 лет. Большинство, если не все, получат цитотоксическую XT, у многих наступит аменорея, несмотря на возраст моложе 35 лет. К сожалению, при возникновении аменореи, обусловленной XT, в подавляющем большинстве случаев разовьется яичниковая недостаточность. Частота последней даже среди очень молодых женщин (моложе 40 лет) составит 86 %. Поэтому мы будем наблюдать увеличение количества молодых женщин с индуцированной XT преждевременной менопаузой.

У многих больных раком молочной железы (РМЖ) наступит выздоровление, но преждевременная менопауза станет причиной вазомоторных нарушений, по интенсивности превышающихтаковые при естественной менопаузе. Поэтому положительные эффекты ЗГТ при преждевременной менопаузе могут быть более выраженными. Для того чтобы принять грамотное решение, женщины должны осознавать смысл этой терапии, т. е. взвесить пользу от лечения и риск. Больные РМЖ — идеальные кандидаты для применения влагалищных колец с медленным высвобождением эстрадиола. Estring® содержит небольшую дозу эстрадиола, но достаточную и эффективную для лечения атрофии слизистой оболочки влагалища. При использовании этого кольца содержание эстрадиола в плазме повышается только на 10 % от той дозы, которая возникает при применении пластыря 0,05 Estraderm®. Если же симптомы, связанные с менопаузой, сохраняются, используют Eemring® с более высокой дозой эстрадиола (0,05 мг/сут), что также позволяет облегчить выраженность вазомоторных проявлений.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Эндокринная терапия и другие методы лечения гормонозависимого рака груди в Израиле – эффективность, прогнозы, особенности

Что такое гормонозависимый рак молочной железы, в чем его отличие от негормонального? Как проходит лечение в Израиле?

Автор Юлия Дубчак

Эндокринная терапия и другие методы лечения гормонозависимого рака груди в Израиле – эффективность, прогнозы, особенности

Чем старше становится женщина, тем больше она рискует попасть под удар гормонального рака груди. Это онкологическое заболевание составляет 30-60% всех случаев онкологии молочной железы. Оно развивается из-за гормональных сбоев в организме, при которых стремительно начинают расти женские гормоны эстрогены, вырабатываемые яичниками.

Часто болезнь возникает у представительниц прекрасного пола с поздно начавшимся климаксом и гормонозависимыми новообразованиями репродуктивной системы – мастопатией, миомой матки, кистами яичников, регулярными нарушениями менструального цикла.

Давайте поговорим о том, что по сути значит гормонозависимый рак молочной железы

Клетки женской груди подчиняются действию половых гормонов. Происходит это при помощи белка-рецептора, доносящего к ним необходимую информацию. Протекающие при этом реакции помогают женщине подготовиться к беременности и кормлению. Как и в любом органе, в молочной железе при их делении могут образовываться «неправильные», генетически измененные.

У здоровой женщины их уничтожает иммунная система. У женщины с гормональными нарушениями они не только не погибают, но и начинают размножаться под прикрытием эстрогеновых рецепторов. Так возникает гормонозависимая опухоль молочной железы.

Каков прогноз 100%-ного выздоровления при гормональном раке молочной железы?

И сразу хорошая новость: как правило, гормональный рак является доброкачественным и прекрасно поддается лечению на ранних стадиях. В отличие от негормональной онкологии, он медленнее развивается и реже метастазирует. В 98% вовремя обнаруженную опухоль на нулевой и первой стадии можно победить. На 2 стадии лечение дает положительные результаты в 76% случаев. На третьей – варьируется до 70%.

С гордостью говорим о том, что в последние два десятилетия израильским специалистам удалось добиться выдающихся результатов – гормональная терапия при раке молочной железы вдвое снизила случаи рецидивов опухоли и возникновения ее во второй груди, а общие показатели положительных результатов лечения выросли на 25%.

Это стало возможным не только благодаря квалификации наших врачей, но и высокому самосознанию самих женщин, понимающих важность регулярного медицинского обследования.

Чем и как лечат гормонозависимый рак молочной железы в Израиле?

Основная задача при лечении онкологии груди – прекратить контакт между рецепторами опухоли и влиянием гормонов на них. С этой целью для лечения гормональнозависимого рака молочной железы на 1 и 2 стадиях используется эндокринная терапия. По сути это прием специальных препаратов, блокирующих выработку эстрогена и прогестерона, основная цель которых – нейтрализовать их воздействия на организм.

Как правило, препараты подобного рода принимаются длительно – на протяжении пяти и более лет. Схему лечения врач составляет индивидуально для каждой женщины на основе полного диагностического обследования и изучения всех особенностей опухоли.

Также гормональная терапия при раке молочной железы используется после оперативного вмешательства, лучевой и химиотерапии, чтобы уменьшить риск повторного появления рака, если стадия заболевания не позволяет обойтись без операции.

Эффективны ли гормональные препараты при раке молочной железы и каких из них используют в Израиле?

Лекарства, блокирующие эстроген: Томоксифен, Торемифен, Фулвестрант. Они принимаются в виде таблеток, способствуют приостановлению роста опухоли и вдвое снижают риск возникновения новообразования во второй груди. Фулвестрант является наиболее сильным в описанной линейке и показан в случае, если первые два препарата демонстрируют низкую положительную динамику.

Лекарства, снижающие уровень эстрогена: Летрозол, Анастрозол, Экземестан. Они являются ингибиторами ароматазы, т. е. блокируют в жировой ткани особый фермент, который в небольших количествах вырабатывает эстроген после наступления менопаузы. Показывают отличную положительную динамику при лечении гормонозависимого рака молочной железы 1 и 2 стадии у женщин в постклимактерическом периоде.

Читайте также:
Как следует осуществлять реанимацию при переломе ребер или грудины и в каком положении транспортировать пострадавшего

Какими лекарствами целесообразно проводить лечение, после полной диагностики и изучения особенностей новообразования решает лечащий врач в каждом конкретном случае. На протяжении всего курса терапии препараты могут быть изменены – это зависит от того, как на них будет реагировать опухоль.

Все лекарственные средства являются на 100% оригинальными. Приобрести их можно на месте, не сомневаясь в качестве и не ожидая очереди, как это часто бывает в государственных клиниках стран СНГ.

Какие методы, помимо гормонального лечения, используют при этом виде рака груди?

Наряду с регулярным приемом блокаторов гормонов, для лечения гормонозависимого рака молочной железы эффективно применяется химио- и лучевая терапия, реже – овариэктомия (операция по удалению яичников для прекращения выработки эстрогена и прогестерона и их влияния на молочную железу). Овариэктомия преимущественно проводится у женщин постклимактерического периода, поскольку основная задача наших докторов – сохранить репродуктивные функции.

Химиотерапия при гормонозависимом раке молочной железы

Химиотерапия эффективна для приостановления роста опухоли и профилактики рецидивов. Обычно этот метод лечения применяется у женщин репродуктивного возраста с поврежденными раковыми клетками лимфоузлами. Если шанс метастазирования опухоли оценивается онкологом как невысокий, она становится не актуальной. Нередко эта методика лечения используется и у женщин в пре-/постменопаузе.

Лучевая терапия при гормональном раке груди

Проводится в предоперационный период, чтобы взять под контроль рост новообразования и предупредить возможные рецидивы. После хирургического вмешательства назначается в случае обнаружения метастаз в лимфоузлах. На поздних стадиях, когда опухоль не подлежит удалению, используется в качестве паллиативного лечения, чтобы уменьшить болевые ощущения и улучшить качество жизни.

Оперативное удаление опухоли

К хирургическому удалению новообразования израильские врачи прибегают в случае, когда опухоль метастазировала в лимфоузлы, а гормональное лечение в комплексе с другими методиками не показывает положительной динамики.

Большинство таких операций проводятся при помощи кибер-ножа, обеспечивающего дополнительное облучение опухоли гамма-лучами, что в свою очередь снижает риски рецидива в будущем. Основная задача наших врачей – сохранить природную красоту женского тела, поэтому сразу после резекции железы выполняется операция по пластике груди.

После операции проводится гормональное лечение рака молочной железы. Терапия помогает установить контроль над уровнем выработки гормонов и предупредить рецидивы.

Сколько стоит лечение гормонозависимого рака молочной железы в Израиле?

Стоимость лечения онкологических заболеваний рассчитывается индивидуально для каждого пациента, поскольку сложно говорить о конкретных цифрах, не зная истории болезни, возраста, общего состояния здоровья.

Она составляется с учетом цены:

  • Диагностического обследования
  • Выбранных методик лечения
  • Стадии, на которой было обнаружено заболевание
  • Общего состояния здоровья и сопутствующих недугов
  • Услуг лечащего врача, на котором вы остановите свой выбор

Как проходит процесс лечения с DRA Medical?

После обращения в наш центр в течение трех дней вы проходите все диагностические процедуры, цель которых – подтвердить наличие опухоли и изучить ее особенности. Мы сопровождаем вас на протяжении всего периода лечения в Израиле, организуем ваше пребывание в стране, диагностику, прием специалистов, оказываем психологическую поддержку, переводим документы. Все наши консультанты имеют высшее медицинское образование.

На основании диагностических процедур специалисты подбирают оптимальный для вашего конкретного случая протокол лечения. Все основные процедуры проходят в Израиле. Далее возможно продолжить терапию дома по нашим протоколам и поддерживать связь с доктором при помощи онлайн-консультаций, поскольку лечение гормонозависимого рака, как правило, предполагает длительный прием медикаментов.

Что такое гормонотерапия: принцип действия, осложнения

Гормоны – биологически-активные вещества, которые вырабатываются эндокринными железами и переносятся с кровью до органов-мишеней, где выполняют определенные биохимические и физиологические регуляторные функции – отвечают за рост и развитие организма, обмен веществ, половую и репродуктивную функции.

Центральным звеном эндокринной системы являются структуры головного мозга – гипоталамус и гипофиз, которые отправляют сигналы для увеличения или снижения выработки уровня гормонов.

К периферическим эндокринным железам относятся щитовидная железа, паращитовидные железы, надпочечники, поджелудочная железа, яичники у женщин, яички у мужчин. Соответственно, гормонотерапия – это один из видов лечения не только в онкологии, но и в эндокринологии, гинекологии.

гормонотерапия

В онкологии гормонотерапия – это один из видов противоопухолевого лечения, который блокирует или уменьшает уровень гормонов в организме с целью остановки или прекращения роста опухоли.

Гормонопрепараты применяются только при гормонально-активных опухолях, к которым относятся: рак молочной железы, рак предстательной железы, в некоторых случаях – при раке яичников и раке эндометрия (раке тела матки). Гормонотерапия применяется и с симптоматической целью. Например, глюкокортикостероиды используются с целью премедикации перед проведением химиотерапии и таргетной терапии, или аналоги соматостатина назначаются для уменьшения карциноидного синдрома при нейроэндокринных опухолях.

История развития гормонотерапии в онкологии

История развития гормонотерапии в онкологии начинается с 60-х годов, когда доктор Дора Ричардсон разработала формулу препарата тамоксифен в рамках исследования новых противозачаточных препаратов. Но было выявлено, что он не обладает контрацептивным эффектом. О препарате решили забыть, но доктор Артур Валпоулу инициировал другое клиническое исследование по изучению тамоксифена для лечения рака молочной железы. К 80-м годам была доказана высокая эффективность этого препарата не только при лечении распространенных, но и ранних стадий рака молочной железы.

Гормонотерапия при раке молочной железы

Гормонотерапия при раке молочной железы применяется:

  • при люминальных подтипах, то есть при которых экспрессируются рецепторы эстрогена иили прогестерона;
  • в адъювантном и неоадъювантном режимах, то есть до или после операции;
  • при ранних и распространенных стадиях заболевания.

Антиэстрогены: тамоксифен, торемифен, ралоксифен

Механизм действия большинства гормональных препаратов довольно схожий. Суть заключается в том, что тамоксифен связывается с рецепторами эстрогена, вытесняет и блокирует его действие.

Читайте также:
Аденома молочной железы — что это такое и как ее лечить

Таблетки тамоксифена принимаются ежедневно и длительно. В связи с чем, возникают побочные эффекты, например, приливы. Они наблюдатся у 50% пациентов. С приливами можно бороться немедикаментозными методами: изменение образа жизни, отказ от курения и употребления алкоголя, регулярные занятия спортом, уменьшение количества потребляемого кофеина, избегание стрессовых ситуаций.

Если немедикаментозные методы не помогают, то применяются антигипертензивные препараты (препараты, понижающие артериальное давление), антидеприссанты, антиконвульсанты и противосудорожные препараты. Две последние группы препаратов назначаются только врачом-неврологом или врачом-психотерапевтом.

Пациентам обязательно нужно сообщать врачам любых специальностей о том, что они принимают какие-либо препараты. Поскольку, например, тамоксифен может вступать в лекарственное взаимодействие с антидепрессантом пароксетином. Пароксетин – это один из препаратов выбора при лечении приливов. Соответственно, при длительном одновременном употреблении этих препаратов может возникнуть лекарственное взаимодействие, которое приведет к снижению противоопухолевой эффективности тамоксифена.

К побочным эффектам при применении антиэстрогенов относится гиперплазия эндометрия у женщин в постменопаузе. Дело в том, что антиэстрогены являются блокаторами эстрогенов в тканях молочной железы, но в ткани эндометрия они, наоборот, стимулируют действие эстрогенов, и возникают соответствующие побочные эффекты. Поэтому при появлении кровянистых выделений из половых путей, необходимо незамедлительно сообщать об этом лечащему врачу. При дообследовании будет либо продолжаться лечение томаксифеном, либо произойдет смена лекарственной терапии.

Также существуют сведения о повышении риска развития рака эндометрия. Но поскольку было проведено большое количество клинических исследований, которые доказали высокую эффективность тамоксифена для снижения риска развития рецидива рака молочной железы, преимуществ при применении тамоксифена намного больше, чем вероятность развития рака эндометрия.

Также могут возникать тромбоэболические осложнения, поэтому при возникновении боли в нижних конечностях, в грудной клетке и кашля необходимо незамедлительно об этом сообщать врачу. Поскольку это может свидетельствовать о серьезных осложнениях и жизнеугрожающих состояниях.

Под воздействием тамоксифена может возникнуть генитоуринарноый синдром, который характеризуется сухостью влагалища, снижением либидо. Также есть сведения о более частом возникновении депрессивных состояний и о повышении риска развития катаракты у пациентов, принимающих тамоксифен.

Антагонисты рецепторов эстрогена

К антагонистам рецепторов эстрогена относится фулвестрант. Он обладает высоким сродством к рецепторам эстрогена и разрушает их. При этом он не проявляет собственной эстрогеноподобной активности, поэтому у него нет такого побочного эффекта, как гиперплазия эндометрия у женщин в менопаузе.

К побочным эффектам применения антагонистов рецепторов эстрогена относятся реакция в месте введения, приливы, слабость, головные боли.

Фулвестрант – это препарат для инъекций, вводится один раз в месяц. В первый месяц – два раза: в первый и в пятнадцатый дни.

Ингибиторы ароматазы

К ингибиторам ароматазы относятся летрозол, анастразол, эксеместан. Они воздействуют на фермент – ароматазу, который способствуют образованию эстрогенов из андрогенов.

Ароматаза – это основной источник эстрогенов у женщин в постменапаузе. Поэтому ингибитор ароматазы назначается только в постменапаузе либо при дополнительной овариальной супрессии, которая достигается медикаментозным, хирургическим или лучевым методами.

Ингибиторы ароматазы – это таблетки, которые применяются длительно и ежедневно.

К побочным эффектам относятся суставные и мышечные боли. Есть сведения о повышении риска переломов костей, поэтому при необходимости могут быть назначены остеомодифицирующие агенты. Также увеличивается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, может повышаться уровень холестерина в крови.

С целью овариальной супрессии могут использоваться аналоги гонадотропин-релизинг гормона. К ним относятся гозерелин, бусерелин, лейпролерин. Соответственно, они назначаются при сохранной функции яичников при необходимости овариальной супрессии. Они ингибируют секрецию лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона.

К побочным эффектам их применения относятся увеличение массы тела, приливы, слабость. Эти препараты вводятся подкожно или внутримышечно раз в месяц (но существуют депо-формы, т.е. формы пролонгированного действия, они могут вводиться раз в три месяца).

Гормонотерапия предстательной железы

С целью гормонотерапии рака предстательной железы используется андроген-депривационная (угнетающая) терапия. С этой целью может проводиться двухсторонняя орхиэктомия – хирургическое удаление яичек. Могут применяться агонисты лютеинизирующего гормона релизинг гормона (ЛГРГ) либо лютеинизирующего гормона релизинг гормона.

Гормонотерапия предстательной железы

При приеме агонистов на 3-5 день может возникнуть синдром вспышки, т.е. усиление симптомов, поэтому они назначаются при раке предстательной железы совместно с антиандрогенами.

Гормонотерапия рака предстательной железы назначается при локализованном, местнораспространенном и метастатическом заболевании.

Антагонист лютеинизирующего гормона релизинг гормона – это дегареликс. Механизм его действия заключается в том, что он конкурентно связывается с рецептором ЛГРГ в гипофизе, но при этом не возникает синдрома вспышки. К побочным эффектам его применения относятся приливы, боли в месте инъекции. Инъекция дегареликса выполняется раз в месяц, в первый месяц – два укола в один день, затем каждый месяц – по одному уколу.

Антиандрогены

К антиандрогенам относятся флутамид, бикалутамид, нилутамид, энзалутамид, ципротерона ацетат. Они блокируют рецепторы андрогена и препятствуют связыванию с ними андрогенов, т.е. не происходит влияния андрогенов на деление опухолевых клеток.

Препарат принимается в виде капсул, длительно. К его побочным действиям относятся диарея, увеличение или болезненность грудной железы у мужчин, гинекомастия, гепатотоксичность – печеночная токсичность, возможно возникновение приливов и слабости. Было отмечено, что нилутамид вызывает ночную слепоту и легочную токсичность, поэтому сегодня этот препарат не используется.

Ингибиторы стероидогенеза

К ингибиторам стероидогенеза относится абиратерон ацетат. Он угнетает активность фермента 17-а-гидроксилазы, который необходим для синтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках предстательной железы.

К побочным эффектам относятся: снижение уровня калия в крови, отеки, повышение артериального давления. Поэтому абиратерон ацетат назначается вместе с преднизолоном. При воздействии на фермент 17-а-гидроксилазу не только снижается уровень андрогенов, но и повышается уровень минералокортикоидов. К ним относится гормон альдостерон. Он обуславливает возникновение таких симптомов, как отеки, гипокалиемия, повышение артериального давления.

Читайте также:
Прыщи от солнца на грудной клетке и пятна от загара

Гормонотерапия рака эндометрия и рака яичников

При раке эндометрия гормонотерапия используется при прогрессировании заболевания с низкой степенью злокачественности опухоли. Могут применяться прогестагены, антиэстрогены или ингибиторы ароматазы.

При раке яичников низкой степени злокачественности в поддерживающем режиме могут применяться прогестагены, антиэстрогены, ингибиторы ароматазы.

Гормонотерапия рака эндометрия и рака яичников

К прогестагенам относятся медроксипрогестерон ацетат и мегестрола ацетат. Они воздействуют на секрецию гонадотропинов гипофизом, подавляют продукцию эстрадиола и андростендиона надпочечников.

К побочным эффектам относятся повышение аппетита и увеличение массы тела, поэтому прогестагены применяются не только в гормонотерапии рака эндометрия и рака яичников, но и с целью лечения анорексии (отсутствия аппетита при объективной потребности организма в питании).

Симптоматическая терапия

В симптоматической терапии применяются глюкокортикостероиды: дексаметазон или преднизолон. Они обладают противовоспалительным, противорвотным и иммунодепрессивным и иммуностимулирующим (при применении низких доз) эффектами. Поэтому во многих смехах терапии в целях премедикации перед цитостатиками и таргетными препаратами может присутствовать глюкокортикостероид – дексаметазон.

При возникновении иммуноопосредованных, нежелательных явлений при применении иммунотерапии также могут назначаться глюкокортикостероиды.

При длительном назначении глюкокортикостероидов могут наблюдаться повышение уровня глюкозы, возникновение язв желудка, увеличение массы тела, перераспределение жировой ткани, остеопороз, гипергликемия, изъязвление слизистой оболочки желудка, повышение артериального давления.

При длительном приеме глюкокортикостероидов отмена их приема должна происходить постепенно, так как резкая отмена может спровоцировать надпочечниковую недостаточность.

Аналоги соматостатина

К аналогам саматостатина относятся октреотид и ланреотид. Они подавляют секрецию гормона роста, инсулина, глюкагона, гастрина, серотонина. Аналоги соматостатина используются при нейроэндокринных опухолях с целью уменьшения симптомов карциноидного синдрома, который характеризуется покраснением лица, верхней части туловища, возникновением диареи, болей в животе, снижением артериального давления и ощущением сердцебиения.

Аналоги соматостатина

Нейроэндокринные опухоли часто локализуются в желудочно-кишечном тракте и в легких.

Аналоги соматостатина применяются в первые две недели ежедневно, а затем используются депо-формы, которые вводятся один раз в месяц. При низкой степени злокачественности опухоли аналоги соматостатина могут назначаться совместно с иммунотерапией, с интерфероном альфа. При высокой степени злокачественности опухоли они назначаются совместно с химиотерапией.

Заключение

Гормонотерапия обладает высокой эффективностью при лечении гормон-позитивных опухолей. Она характеризуется удовлетворительной переносимостью, меньшим количеством побочных эффектов, чем при применении цитостатиков. При прохождении гормонального терапевтического лечения о любых новых жалобах и симптомах необходимо незамедлительно сообщать лечащему врачу. Также информировать докторов о приеме любых препаратов, так как их лекарственное взаимодействие может снижать эффективность терапии или приводить к усилению побочных эффектов.

Список литературы:

  1. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н. И. Переводчиковой, В. А. Горбуновой. – 4-е изд. – М.: Практическая медицина, 2018. – 686 с.
  2. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer (Cancer Principles and Practice of Oncology) 11th Edition — Lippincott Williams & Wilkins 2018 — 2432 p.
  3. Государственный реестр лекарственных средств [Electronic resource]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru
  4. Регистр лекарственных средств России [Electronic resource]. URL: https://www.rlsnet.ru
  5. Клинические рекомендации Ассоциации онкологов России [Electronic resource]. URL: https://oncology-association.ru/clinical-guidelines
  6. Davies C. et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 2013; vol 381: 805–816

Авторская публикация:
Шарашенидзе Софико Мамуковна, ординатор отделения краткосрочной химиотерапии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова

Под редакцией:
Ткаченко Е.В., Заведующий отделением краткосрочной химиотерапии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, врач-онколог, химиотерапевт, к.м.н.

Что вам необходимо сделать

  1. Если вы хотите узнать побольше о бесплатных возможностях ФБГУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России, получить очную или заочную консультацию по диагностике и лечению, записаться на приём, ознакомьтесь с информацией на официальном сайте.
  2. Если вы хотите общаться с нами через социальные сети, обратите внимание на аккаунты в ВКонтакте, Instagram, Facebook, YouTube и Одноклассники.
  3. Если вам понравилась статья:
    • оставьте комментарий ниже;
    • поделитесь в социальных сетях через удобные кнопки:

Публикации по теме:

Очень интересная статья, без излишних размывающих суть рассуждений.
Правда, неспециалисту часто приходится отвлекаться на разъяснение терминов. Но это плата за четкость.
Прошу разъяснить, возможно ли консультироваться в «центре» при прохождении гормонотерапии в онкоотделении городской поликлиники.
СПАСИБО.
С уважением — Б.Куперман

Послеоперационная (адъювантная) эндокринотерапия постменопаузальных больных раком молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее частая опухоль у женщин, ежегодно в мире регистрируется 1 млн 150 тыс. новых случаев инвазивного РМЖ, а 450 тыс. женщин погибают от этого заболевания (В.В. Семиглазов, 2009; Parkin DM, 2005). Лечение больных гормоночувствительным операбельным РМЖ обычно начинается с хирургического вмешательства, дополняемого при необходимости лучевой терапией с последующей многолетней эндокринотерапией. Уже доказано, что применение послеоперационной (адъювантной) эндокринотерапии препаратом тамоксифен снижает риск рецидива заболевания, увеличивая показатели общей выживаемости. Дополнительно к эндокринотерапии адъювантное лечение может включать первичную химиотерапию, которая также может улучшить отдаленные результаты.

Среди многообразия факторов, вовлеченных в канцерогенез и определяющих терапевтические мишени при этих опухолях, эстрогены и рецепторы к ним (ЭР) можно отнести к наиболее подходящим признакам, имеющим прогностическое и предсказывающее значение. Доказано, что длительная экспозиция к эстрогенам и высокие уровни плазменных эстрогенов коррелируют с нарастающим риском возникновения РМЖ. Точно так же выявлено увеличение экспрессии ЭР при сравнении нормального эпителия протоков молочной железы, гиперплазии эпителия и протоковой карциномы in situ.

Наличие рецепторов эстрогенов является предсказывающим признаком благоприятного эффекта от планируемой эндокринной терапии. Значение информации о рецепторах прогестерона менее очевидно, но все же и она может быть использована для определения степени эндокринной чувствительности при низких уровнях ЭР.

Читайте также:
Как прокачать верхнюю часть грудных мышц в домашних условиях

Поэтому традиционно стратегия эндокринотерапии РМЖ строится на попытках лишить опухолевые клетки стимулирующего влияния эстрогенов. Это может быть достигнуто несколькими путями: 1) конкурирующим захватом рецепторов эстрогенов антиэстрогенами, например тамоксифеном; 2) снижением уровня эстрогенов в крови и в самой опухоли с помощью ингибиторов ароматазы в постменопаузе и овариэктомии или супрессии яичников агонистами ЛГРГ в пременопаузе; 3) разрушением рецепторов эстрогенов с помощью «чистых» антиэстрогенов, например, с помощью фулвестранта.

Задолго до открытия гормонов и рецепторов к ним, 110 лет назад шотландский хирург Beatson обнаружил, что овариэктомия вызывает иногда регрессию распространенного РМЖ. С этого времени основные терапевтические исследования стали фокусироваться на попытках устранения или максимального подавления периферических эстрогенов или на целенаправленном воздействии на рецепторы эстрогенов и прогестерона (ER/PR) как основную мишень гормонозависимого РМЖ.

В течение почти четырех десятилетий селективный модулятор рецепторов эстрогенов тамоксифен являлся основным препаратом эндокринотерапии ЭР-положительного РМЖ. Оксфордский обзор группы по изучению ранних стадий РМЖ (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group — EBCTCG), в состав которой входит и НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, продемонстрировал, что тамоксифен улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости у больных с потенциально гормональночувствительными (т.е. ER+ и/или PR+) опухолями. В противоположность этому больные с ЭР-отрицательными опухолями или низким уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов не имели пользы от гормональных воздействий.

Тамоксифен в целом хорошо переносится больными, но иногда способен вызывать опасные, угрожающие жизни побочные эффекты из-за его частичной активности в качестве агониста эстрогенов. С этим связано развитие рака эндометрия, тромбоэмболических осложнений, частота которых увеличивается при многолетнем применении препарата.

Это привело к поиску новых гормональных препаратов с более безопасными терапевтическими параметрами. Среди них оказались ингибиторы ароматазы. Первое поколение ингибиторов ароматазы, использовавшееся для лечения метастатических форм РМЖ, не достигло адъювантного применения из-за неблагоприятного «терапевтического индекса» («польза—вред») по сравнению с тамоксифеном.

Ингибиторы ароматазы блокируют цитохром Р450 — фермент ароматазы, отвечающий за превращение андрогенов в эстрогены, тем самым снижая уровень эстрогенов. В постменопаузе эстрогены синтезируются в надпочечниках, коже, мышцах и в жировой ткани (Miller WR, 2002). Кроме того, большинство опухолей молочной железы обладает ароматазной активностью, являясь источником локальных эстрогенов для опухолевых клеток (Bolufer P., 1992).

В противоположность этому у пременопаузальных женщин ингибиторы ароматазы индуцируют секрецию гонадотропных гормонов гипофиза через механизм обратной связи, приводя к овариальной стимуляции и развитию овариальных кист. Поэтому применение ингибиторов ароматазы у женщин с сохраненной менструальной функцией противопоказано.

Существуют два типа ингибиторов ароматазы. Ингибиторы I типа являются аналогами андрогенов, необратимо инактивируют ароматазу, вступая в ковалентную связь с энзимным протеином. По этой причине их называют инактиваторами ароматазы, или стероидными ингибиторами ароматазы. Среди них препарат эксеместан (Аромазин®) является наиболее изученным в клинической практике средством.

Ингибиторы II типа — это нестероидные агенты с обратимой связью с активным сайтом ароматазы. Среди них в клинической практике применяются анастрозол (Аримидекс®) и летрозол (Фемара®).

Все используемые ингибиторы ароматазы назначаются перорально и ежедневно. Время, необходимое для достижения максимального подавления эстрадиола (Е2), варьируют от 2 до 7 дней. Период полувыведения колеблется от 27 до 41 час для анастрозола и эксеместана и намного продолжительнее для летрозола (96 час). Необходимо не менее 7 дней для достижения устойчивого уровня препарата в плазме для анастрозола и эксеместана и 69 дней — для летрозола (Buzdar AU, 2002).

Установлено, что риск рецидива заболевания при ЭР+ опухолях является высоким на протяжении первых 5 лет после установления диагноза РМЖ, и особенно высокий риск падает на 2—3-й годы независимо от статуса лимфатических узлов. Именно риск ранних рецидивов, по мнению ряда авторов, оправдывает раннее (up-front) назначение ингибиторов ароматазы.

В то же время при ЭР+ опухолях показатели смертности от РМЖ схожи во временных отрезках «0—4 года» и «5—14 лет» с кумуляцией 2/3 смертельных исходов между 5-м и 15-м годами. Это наблюдение свидетельствует о потенциальной пользе «продолженной» адъювантной эндокринотерапии свыше 5 лет.

Кроме того, для более полной оценки реального вклада адъювантного эндокринного лечения необходимо изучение и показателей общей выживаемости после длительного периода наблюдения, порядка от 8 до 15 лет.

Предложены четыре стратегии изучения ингибиторов ароматазы III поколения в адъювантном лечении РМЖ (табл. 1).

Первичная (up-front) стратегия

Представляется чрезвычайно важным, чтобы женщины получили наиболее эффективную адъювантную терапию с целью минимизировать ранний риск рецидива РМЖ. Несколько клинических испытаний сравнили ингибиторы ароматазы с тамоксифеном, назначаемые на 5 лет (анастрозол в испытание АТАС, летрозол — в BIG 1-98). Эксеместан исследовался в испытании TEAM (результаты еще не представлены).

Данные испытания показали преимущество адьювантной терапии РМЖ с использованием ингибиторов ароматазы в сравнении с терапией тамоксифеном: было продемонстрировано увеличение безрецидивной выживаемости, увеличение времени до прогрессирования, снижение риска развития контралатерального РМЖ (Trialists Group, 2002, 2003, 2005; Coates A., 2007).

«Переключающая» (switch) стратегия

Переключение на ингибиторы ароматазы после 2—3-х лет лечения тамоксифеном у больных, которым был запланирован 5-летний прием тамоксифена, оценено для эксеместана (Intergroup Exemestane Study — IES), для анастрозола (Итальянское испытание — ITA), а также в Австрийском испытании (Аримидекс/Нольвадекс — ABCSG8/ARNO-95).

«Переключающую» стратегию нередко путают с «последовательной» стратегией. Отличие между двумя подходами заключается в том, что «переключающие» испытания цензурируют (исключают) пациентов с рецидивом опухоли в первые 2—3 года терапии тамоксифеном, отбирая субпопуляцию пациентов с более высокой эндокринной чувствительностью (пациенты с ранним рецидивом должны быть менее чувствительны к гормонотерапии). «Последовательные» испытания включают всех пациентов от начала адъювантной терапии, включая больных с рецидивом на тамоксифене в первые 2—3 года лечения. Поэтому представляется обманчивым использовать данные и результаты «переключающих» (switch) испытаний с целью достичь определенного заключения о последовательной стратегии адъювантной эндокринотерапии.

Читайте также:
Мелкая сыпь на грудной клетке у ребенка

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании IES (Intergroup Exemestane Study) действие эксеместана исследовали после 2—3-х лет проведения терапии тамоксифеном по сравнению с группой пациенток, продолжающих лечение тамоксифеном (до 5 лет) у женщин в постменопаузе, страдающих гормоночувствительным РМЖ ранних стадий (n=4742).

Общая продолжительность гормонотерапии была одинаковой в обеих группах (5 лет), а среднее время лечения тамоксифеном до рандомизации равнялось 2,4 года. После среднего периода наблюдения за 4724 больными опубликован анализ этого испытания. Полученные результаты свидетельствуют о преимуществе режима переключения на эк семестан в сравнении с режимом 5-летней терапии тамоксифеном по всем основным показателям. В группе эксеместана было продемонстрировано увеличение общей выживаемости (НR=0,83; р=0,05), безрецидивной выживаемости на 24% (р=0,00015), снижение риска развития рецидива заболевания на 26% (р=0,0001, HR 0,74), снижение риска развития отдаленных метастазов на 17% (Сoombs RC, 2007). Кроме того, на 44% снижалась частота контралатерального РМЖ в группе эксеместана по сравнению с терапией тамоксифеном (НR=0,56; p=0,04).

Испытание ITA — открытое исследование III фазы, сравнивающее 5-летнее лечение тамоксифеном с 2—3-летним лечением также тамоксифеном с переключением на анастрозол на 2—3 года (общая продолжительность лечения в обеих группах 5 лет). После включения в исследование 448 больных выявлено значительное преимущество анастрозола над тамоксифеном в показателях выживаемости без «событий» (event-free) (НR=0,42; p=0,0001). Однако многообещающие результаты этого испытания нуждаются в подтверждении в более крупных испытаниях, таких как Австрийское исследование ABCSG8/ARNO 95.

Результаты комбинированного Австрийского исследования АBCSG8/ARNO 95 были представлены после включения 3224 больных при среднем периоде наблюдения 28 месяцев. Оказалось, что переключение на анастрозол пролонгирует и увеличивает «бессобытийную» выживаемость по сравнению с продолжающимся до 5 лет лечением тамоксифеном (НR=0,60; р=0,0009); безметастатическая выживаемость также улучшалась с переключением на анастрозол (НR=0,60; р=0,0067); улучшалась и общая выживаемость (HR=0,71; p=0,038).

Побочные эффекты эндокринотерапии

Известно, что тамоксифен обладает эстрогенным воздействием на здоровый эндометрий, что приводит к его пролиферации и гиперплазии. Длительное применение тамоксифена ассоциируется с нарастанием риска развития полипов, вагинальными кровотечениями, увеличением частоты развития рака эндометрия. В отличие от этого ингибиторы ароматазы индуцируют маточную атрофию и могут уменьшить патологические изменения, вызванные приемом тамоксифена. По данным исследования IES, при использовании эксеместана в адъювантной терапии (switch-off) риск развития гиперплазии эндометрия уменьшается в 6 раз в сравнении с терапией тамоксифеном. Также было показано, что при терапии Аромазином® в сравнении с терапией тамоксифеном почти на 50% уменьшается риск возникновения вагинальных кровотечений и существенно, почти в 3 раза, снижается частота образований полипов матки.

Хорошо известен тот факт, что у больных РМЖ могут развиваться тромбоэмболические осложнения. При этом тамоксифен ассоциируется с умеренным, но достоверным увеличением риска развития венозных тромбоэмболий, особенно при комбинации его с предшествующей химиотерапией. В то же время в исследованиях с применением ИА сообщается о достоверном снижении риска развития тромбоэмболий при сравнении с тамоксифеном (IES: 1,9% vs. 3,1%). У женщин в постменопаузе наблюдается снижение минеральной плотности костной ткани, нередко приводящее к развитию остеопороза и возникновению переломов. Длительное снижение уровня эстрогенов, возникающее при лечении ингибиторами ароматазы, может спровоцировать уменьшение плотности костной ткани. Тамоксифен оказывает положительный эффект на костную минеральную плотность (BMD) у постменопаузальных больных РМЖ (Powles TJ, 2006). У больных, получавших лечение ингибиторами ароматазы, увеличивается частота мышечно-скелетных нарушений в испытаниях, сравнивающих ингибиторы ароматазы с тамоксифеном.

При этом наименьшее влияние на снижение минеральной плотности костной ткани (BMD) выявлено у эксеместана: по данным исследования IES переломы костей у пациенток, получавших эксеместан, возникали не так часто, как при применении нестероидных ингибиторов ароматазы (3,1% против 4,3%; р=0,03) (Coombes RC, 2007). В обеих группах не было зарегистрировано ни одного случая развития остеопороза среди пациенток, у которых на момент начала исследования отсутствовала выраженная патология костной ткани. У незначительной части пациенток (4%) на 24-м месяце наблюдения зафиксировано развитие остеопороза, но у всех этих больных наблюдались явления остеопении до начала лечения.

В испытании ATAC анастрозол индуцировал достоверно больше переломов в сравнении с тамоксифеном (11,0% против 7,7%; р=0,0001). Следует отметить, что частота переломов резко нарастала на фоне применения анастрозола в первые 2 года терапии, а затем относительный риск переломов оставался постоянным на протяжении всего периода лечения (ATAC Trialists Group, 2006). И при завершении терапии частота переломов резко снижалась до низких показателей, наблюдаемых при лечении тамоксифеном.

Летрозол также увеличивает риск возникновения переломов при прямом сравнении с тамоксифеном (8,6% против 5,8%; р=0,001) (Coates A,, 2007).

Не существует «скелетных» противопоказаний к использованию ингибиторов ароматазы в адъювантном лечении. Однако строго рекомендуется, особенно у больных с наличием факторов риска остеопороза, определять костно-минеральную плотность (BMD) и фосфор-кальциевый метаболизм до начала терапии ингибиторами ароматазы (Winer EP, 2005). В случаях изначально нормального BMD-статуса рекомендуется выполнить повторный тест при завершении терапии ингибиторами ароматазы. Если с самого начала терапии имеется остеопения, повторное определение BMD рекомендуется через 1—2 года терапии ингибиторами ароматазы. При выявлении исходного остеопороза рекомендуется применение бисфосфонатов одновременно с ингибиторами ароматазы (табл. 2)( Gnant M., 2004).

В клинической практике главными симптоматическими признаками, связанными с лечением ингибиторами ароматазы, остаются артралгии и фибромиалгии, для которых нет ясных физиопатологических объяснений.

Реже всего развитие данных побочных эффектов наблюдалось при назначении Аромазина® (эксеместана): 18,6% vs. 11,8% в группе тамоксифена (р=0,0001). В испытании АТАС достоверно больше пациенток, получающих анастрозол, жаловались на артралгии в сравнении с тамоксифеном (35,6% против 29,4%; р=0,0001). Более 90% больных с описанными жалобами принимали нестероидные противовоспалительные препараты в комбинации с более мягкими анальгетиками. В испытании BIG 1-98 летрозол индуцировал больше артралгий, чем тамоксифен (22,0% против 13,5%; р=0,001).

Читайте также:
Почему болят мышцы грудной клетки слева или справа у женщин и мужчин

При изучении ингибиторов ароматазы при распространенных формах РМЖ не было идентифицировано серьезных осложнений сердечной деятельности. Однако продолжительность лечения была относительно короткой (Nabholtz JM, 2006).

В исследовании IES частота ишемического сердечно-сосудистого заболевания несколько снижалась (эксеместан: 3,0% против тамоксифена: 6,9%; р=0,17). По данным исследования BIG 1-98, частота кардиальных «событий» 3—5-й степеней была почти в 2 раза выше при назначении летрозола в сравнении с тамоксифеном (74 случая против 35; р=0,05). Эти «события» были представлены ишемией миокарда (42 случая против 21, соответственно; р

ГОРМОНОТЕРАПИЯ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Многие пациенты и их родственники тратят время (1-6 мес.), пытаясь самостоятельно разобраться в своей болезни и вариантах лечения.
Время в онкологии это главный ресурс: чем раньше начато лечение — тем лучше прогноз.
Читайте, узнавайте, НО, не теряйте время!
Найдите врача, которому доверяете и начинайте лечение!

Сегодня во всем мире активно развивается новое перспективное направление в лечении онкозаболеваний груди — гормональная терапия, в основе которой лежит действие лекарственных препаратов на гормональной основе.

Более двух третей онкообразований молочной железы гормонозависимы. При этом опухолевое развитие и рост активируются под воздействием эстрогена и прогестерона. Гормональные препараты обеспечивают блокаду гормональных рецепторов, расположенных на поверхностной мембране раковых клеток, тем самым предотвращая присоединение к ним эстрогена. Для ряда пациентов, у которых развиваются не чувствительные к действию гормонов опухоли, гормонотерапия слабоэффективна. [1] [2]

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ВИДЫ ГОРМОНОТЕРАПИИ

Гормонотерапия при РМЖ делится на следующие виды:

  • неоадъювантная — проводится перед оперативным вмешательством с целью уменьшения размеров новообразования и метастатических очагов, уменьшение вероятности рецидивирования. Лечебный курс рассчитан на 3-6 месяцев;
  • адъювантная — назначается после операции, является дополнением к традиционному химиотерапевтическому лечению и облучению, направлена на уничтожение злокачественных клеток, сохранившихся в организме пациента после удаления опухоли, и предотвращение рецидивирования. Применяются тамоксифен или ингибиторы ароматазы. [3] Лечебный курс продолжается 5-10 лет;
  • лечебная — при противопоказаниях к проведению операции, прогрессировании или терминальных стадиях онкозаболевания, выявлении отдаленного метастазирования (метастатические очаги обнаруживаются в печени и легких).

При выборе препаратов и режима гормонотерапии учитываются такие факторы:

  • гормональная чувствительность новообразования;
  • возраст пациентки (репродуктивный возраст или менопауза);
  • стадия онкозаболевания;
  • проводимая ранее терапия;
  • сопутствующие заболевания;
  • вероятность рецидивирования.

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ПОКАЗАНИЯ

  • Уменьшение размеров новообразования, вплоть до полной ремиссии.
  • Уменьшение вероятности развития рецидивов в случае неинвазивной онкопатологии.
  • Профилактика рецидивирования после хирургического лечения, химиолучевой терапии.
  • Выявление метастазов

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ЗАВИСИМОСТЬ ГОРМОНОТЕРАПИИ ОТ СОХРАННОСТИ У ЖЕНЩИНЫ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА

Гормональная терапия при раке молочной железы направлена на препятствие воздействию эстрогенов на злокачественные клетки. Различие в тактике и препаратах, применяемых для пациенток того или иного возраста, объясняется разницей механизмов продукции этих гормонов у женщин разных возрастных групп.

Особенности гормонотерапии зависят от наличия или отсутствия у пациентки менструаций.

  • Пременопауза (постоянный менструальный цикл) — обязательным является «выключение» функции яичников с помощью оперативного удаления желез или лекарственной кастрации. Обратимое угнетение функции половых желез достигается при применении агонистов лютеинизирующего гонадотропин-рилизинг гормона (ЛГРГ), вызывающих подавление выработки в гипофизе гонадотропинов с последующим значительным понижением содержания половых гормонов. Также большинству пациенток на длительный срок (около 5 лет) прописывается тамоксифен. При неэффективности тамоксифена рекомендована замена гормонотерапии при раке молочной железы в пременопаузе на ингибиторы ароматазы. [4]
  • Постменопауза — после прекращения менструального цикла незначительное количество половых гормонов синтезируются в печени, надпочечниках, жировой ткани, молочных железах с участием фермента ароматазы. Именно поэтому основная группа гормональных препаратов, использующихся в этот период — ингибиторы ароматазы. Наиболее широко распространены нестероидные ингибиторы анастрозол и летрозол и стероидный препарат этого класса экземестан. Под действием этих препаратов содержание в плазме крови эстрогенов снижается на 90-95%, причем ингибируется активность ароматазы. Кроме того, во многих случаях назначается тамоксифен, который при слабой эффективности заменяется летрозолом (фемарой). [5]

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: САМЫЕ РАСПРОСТРАНЕННЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

  • Тамоксифен — один из наиболее известных препаратов из группы антиэстрогенов, блокирует эстрогеновые рецепторы, препятствуя присоединению гормона к раковой клетке и стимуляции ее роста. Без него не обходится гормонотерапия при раке молочной железы 1 стадии[6], он назначается пациенткам независимо от возраста и наличия менструаций. Обладает такими побочными эффектами, как ацикличные кровянистые выделения или, наоборот, сухость влагалища, увеличение массы тела, повышенная потливость, гиперемия участков кожи. При постоянном приеме на протяжении длительного времени отмечается возрастание содержания эстрогенов, повышение риска тромбоэмболии, нарушение функции печени, увеличение вероятности развития рака эндометрия матки [7], негативные проявления со стороны органов, чувствительных к этому гормону.
  • Фулвестрант — отличается от прочих антиэстрогенов механизмом действия: в отличие от тамоксифена не блокирует, а полностью разрушает эстрогеновые рецепторы злокачественных клеток. [8]
  • Золадекс (гозерелин) — синтетический аналог ЛГРГ, способствует угнетению продукции и понижению уровня эстрогенов. Поскольку при прекращении его приема наблюдается гиперфункция гипофиза и стимуляция выработки эстрогенов, после продолжения курса лечения препаратом в течение нескольких месяцев рекомендуется хирургическое удаление яичников. Побочные эффекты проявляются в головной боли, психоэмоциональных расстройствах, повышенной потливости, снижении либидо. [9]
  • Анастрозол (аримидекс) и летрозол (фемара) — ингибиторы ароматазы нового поколения, назначаются на начальных этапах заболевания, сразу после хирургического удаления новообразования или при неэффективности тамоксифена.
  • Экземестан (аромазин) — вызывает необратимое инактивирование ферментативных свойств ароматазы. При приеме ингибитороа ароматазы у пациенток, как правило, не возникает побочных эффектов. Однако возможно появление сухости во влагалище, тошноты, суставных болей. При длительном приеме препаратов этой группы возможно развитие остеопороза, пищеварительные расстройства, повышение содержания холестерина.
Читайте также:
Ямка на грудной клетке у новорожденного ребенка

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГОРМОНОТЕРАПИИ

Гормонотерапия РМЖ вызывает у пациенток ряд побочных эффектов:

  • набор веса;
  • сухость влагалища;
  • потливость;
  • появление отеков;
  • психоэмоциональные нарушения (депрессии, эмоциональная лабильность); [10]
  • преждевременная менопауза.

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: КАК ПИТАТЬСЯ ПРИ ГОРМОНОТЕРАПИИ

Для того чтобы максимально снизить выраженность побочных эффектов лечения, ослабить болезненные симптомы и улучшить самочувствие необходимо придерживаться щадящей диеты:

  • включить в ежедневный рацион нежирные молочные продукты, морскую рыбу и морепродукты, продукты с высоким содержанием витамина D и кальция;
  • исключить из рациона пищу, богатую животными жирами, жареные, солены и копченые блюда, специи;
  • ограничить потребление сахара (включая содержащие его блюда и напитки);
  • поменьше есть красное мясо, заменить его курицей, индейкой, кроликом;
  • как можно чаще употреблять овощи и фрукты яркой окраски (тыква, морковь, томаты, клюква), злаки (пророщенная пшеница, коричневый рис);
  • не включать в рацион продукты, содержащие фитоэстрогены;
  • ежедневно выпивать минимум 2-2,5 литра негазированной воды, травяных отваров или зеленого чая;
  • пищу отваривать запекать или готовить на пару;
  • употреблять пищу минимум пять раз в день малыми порциями.

В Украине разрешено применение протоколов лечения, утвержденных Европейской ассоциацией онкологов ESMO и Американской Национальной онкологической сетью NCCN.

Стандартной схемы лечения, эффективной для каждого пациента с этим диагнозом, не существует. Методы и режим проведения терапии, длительность лечения подбираются индивидуально, в зависимости от стадии заболевания, возраста и общего состояния пациента, наличия у него противопоказаний.

Разобраться в ситуации и составить индивидуальный план обследований и лечения сможет только квалифицированный врач онколог.

Гормонотерапия при раке молочной железы: виды, показания, питание, препараты — Онкоцентр «Добрый прогноз» - фото 2

© Авторы статьи: Еременко Максим Александрович Медицинский центр Добрый Прогноз , Коцубанов Константин Викторович Медицинский центр Добрый Прогноз

Используемые источники литературы

  1. Trudy L Bush PhD (MHS) , Maura Whiteman , Jodi A Flaws PhD / Hormone replacement therapy and breast cancer: a qualitative review // Obstetrics & Gynecology.- Volume 98. Issue 3.- September 2001.- pp. 4989-508. https://doi.org/10.1016/S0029-7844(01)01453-3
  2. Francesca Rastelli, Sergio Crispino / Factors Predictive of Response to Hormone Therapy in Breast Cancer // First Published January 29, 2018 Research Article https://doi.org/10.1177/030089160809400314 .
  3. Ann H. Partridge, Andrea LaFountain, Erica Mayer, Brooke S. Taylor, Eric Winer, Aviva Asnis-Alibozek / Adherence to Initial Adjuvant Therapy Among Women With Early-Stage Breast Cancer // Journal of Clinical Oncology.- Volume 26, Number 4.- February 01, 2008.- pp. 556-562. DOI: 10.1200/JCO.2007.11.5451.
  4. Olivia Pagani, M.D., Meredith M. Regan, Sc.D., Barbara A. Walley, M.D., Gini F. Fleming, M.D., Hervé R. Bonnefoi, M.D., Silvana Martino, D.O., Charles E. Geyer, Jr., M.D., Graziella Pinotti, M.D., Fabio Puglisi, M.D., Diana Crivellari, M.D., Thomas Ruhstaller, M.D., Eric P. Winer, M.D., Manuela Rabaglio-Poretti, M.D., Rudolf Maibach, Ph.D., Barbara Ruepp, Pharm.D., Anita Giobbie-Hurder, M.S., Karen N. Price, B.S., Jürg Bernhard, Ph.D., Weixiu Luo, M.S., Karin Ribi, Ph.D., Giuseppe Viale, M.D., Alan S. Coates, M.D., Richard D. Gelber, Ph.D., Aron Goldhirsch, M.D., and Prudence A. Francis, M.D.et al., for the TEXT and SOFT Investigators and the International Breast Cancer Study Group Marco Colleoni, M.D., István Láng, M.D., Henry L. Gomez, M.D., Carlo Tondini, M.D., Harold J. Burstein, M.D., Edith A. Perez, M.D., Eva Ciruelos, M.D., Vered Stearns, M.D. // N Engl J Med 2014; 371:107-118. DOI: 10.1056/NEJMoa1404037.
  5. Eva von Schoultz, Lars E. Rutqvist on Behalf of the Stockholm Breast Cancer Study Group / Menopausal Hormone Therapy After Breast Cancer: The Stockholm Randomized Trial // JNCI: Journal of the National Cancer Institute, Volume 97, Issue 7, 6 April 2005, Pages 533–535, https://doi.org/10.1093/jnci/dji071.
  6. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group / for early breast cancer: an overview of the randomised trials // The Lancet.- Volume 351, Issue 9114.- 16 May 1998.- pp. 1451-1467. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(97)11423-4
  7. Liesbeth Bergman PhD , Maureen LR Beelen PhD , Maarten PW Gallee PhD , Harry Hollema PhD , Jantien Benraadt MD , Prof Flora E van Leeuwen PhD , the Comprehensive Cancer Centres’ ALERT Group / Risk and prognosis of endometrial cancer after for breast cancer // The Lancet.- Volume 356, Issue 9233.- 9 September 2000.- pp. 881-887. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(00)02677-5
  8. Johnston, S.J., Cheung, K.L. / A Novel Endocrine Therapy for Breast Cancer // Current Medicinal Chemistry.- Volume 17, Number 10, 2010.- pp. 902-914(13). DOI:https://doi.org/10.2174/092986710790820633.
  9. F.R. Robertson , R.W. Blamey / The use of gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) agonists in early and advanced breast cancer in pre- and perimenopausal women // European Journal of Cancer.- Volume 39, Issue7.- May 2003.- pp. 861-869. https://doi.org/10.1016/S0959-8049(02)00810-9
  10. Valerie Jenkins, Valerie Shilling, Lesley Falloweld, Anthony Howell, Sam Hutton / Does hormone therapy for the treatment of breast cancer have a detrimental effect on memory and cognition? A pilot study // First published: 03 June 2003 https://doi.org/10.1002/pon.709.

ОТЗЫВЫ ПАЦИЕНТОВ

Отзывы не редактируются, но проходят проверку модератором для защиты от недобросовестной рекламы.
Спасибо за понимание!
Просьба указывать реальный почтовый ящик, если хотите, чтобы мы Вам ответили (жалоба, вопрос, предложение и т.д.). Ваши персональные данные не передаются третьим лицам и не используются в рекламных рассылках.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: